Moniko potilas ei saa apua tyroksiinista, osa 2

1. osa löytyy täältä.

Klikkaa kuvia suurentaaksesi niitä.

 

Johdanto

Lääkärit, ja varsinkin endokrinologit, ovat taipuvaisia hoitamaan kilpirauhasen vajaatoimintaa vain tyroksiinimonoterapialla. Uudet tutkimukset osoittavat, että moni potilas tarvitsee T4:n rinnalle T3-hormonia eli trijodityroniinia (kauppanimet Liothyronin ja Thybon, tai eläinperäiset yhdistelmälääkkeet Armour Thyroid ja Thyroid Erfa).

Tyroksiinimonoterapia ja yhdistelmäterapia/T3-monoterapia/eläinperäiset valmisteet ovat tällä hetkellä erittäin kiistanalainen asia. Siksi on nyt vaikea saada mitään hoitoa, olipa se tyroksiinia tai näitä muita lääkkeitä. Mutta tyroksiini on ylivoimaisesti yleisin lääke kilpirauhasen vajaatoimintaan.

Vuonna 2013 maassamme oli noin 290 000 tyroksiinin käyttäjää, ja yhteensä noin 3200 muiden yllämainittujen valmisteiden käyttäjää. Lisäksi arvioidaan että parisen sataa tuhatta potilasta on kokonaan diagnosoimatta (aivan kuten 2-tyypin diabeetikoita).

Monet diagnoosin ja T4-lääkityksen saaneet potilaat, arviolta vähintään 12 – 15 %, valittavat edelleen vajaatoimintaoireita ja voivat huonosti, vaikka verikokeet olisivat viitteissä. Jäljellä on edelleen väsymystä, aivosumua, ylipainoa ja yleistä huonovointisuutta. Monet ovat myös tottuneet huonoon oloonsa, eivätkä valita. Tai he uskovat olon johtuvan jostakin muusta kuin lääkityksestä.

Tähän asti monet endokrinologit ja muut lääkärit ovat pitäneet tällaisia valituksia potilaan mielenterveysongelmina. He eivät halua epäillä lääkityksessä olevan vikaa. Onhan kyseessä helppo sairaus: ”nappi aamulla ja menoksi”. Näin lääkäreille opetetaan.

T4 on kuitenkin melko epäaktiivinen varastohormoni, jonka pitää muuntua eri puolilla kehoa aktiiviseksi T3:ksi. Mutta kuten jokaisessa prosessissa, tässäkin voi esiintyä eri syistä aiheutuvia häiriöitä. Dejodinaasientsyymit muuntavat T4:n T3:ksi poistamalla T4:stä yhden jodiatomin. Tämä muunto on elintärkeä, ja kehossa kiertävän vapaan T3:n määrä on olennainen ihmisen hyvinvoinnille. Itse säätöjärjestelmä on mutkikas.

Uudet tutkimukset

Tässä artikkelissa tarkastellaan pientä yksityiskohtaa tästä säätöjärjestelmästä. Tämä on tyypillistä tieteelliselle tutkimukselle; tieto kasvaa pienin askelin.

Chicagolaisen Rushin yliopiston lääketieteen keskuksen tutkimusryhmä, endokrinologi Antonio Biancon (hän on ollut mukana laatimassa uusia amerikkalaisia hoitosuosituksia) johdolla, julkaisi tammikuun 2015 alussa kaksi rinnakkaista tutkimusta. Toinen tutkimus on eläintutkimus, ja toinen tehtiin kuolleilla ihmisillä.

Eläintutkimukseen kuului rottien kilpirauhasten poisto. Kun tutkijat sen jälkeen yrittivät normalisoida hormonitasoja pelkällä levotyroksiinilla, he eivät onnistuneet siinä. Eläimet osoittivat kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita, erityisesti aivoissa, mikä voisi selittää sen, miksi eräät ihmiset valittavat älyllisen toiminnan puutteista tyroksiinihoidolla. Tutkijat pystyivät normalisoimaan kiertävän T3:n tasot ja parantamaan oireita T4 + T3-yhdistelmähoidolla.

Ihmistutkimus paljasti perinnöllistä vaihtelua kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla. Tutkijat arvioivat, että geenin Thr92Ala-D2 mutaatio on olemassa 12 – 36 %:lla väestöstä. Tämä yleinen mutaatio vaikeuttaa muuntoa T4:stä T3:ksi. Tutkijat havaitsivat negatiivisia muutoksia aivoissa niillä potilailla, joilla on vaikeuksia muuntaa T4 > T3. Sellaiset potilaat pitävät yleensä yhdistelmähoitoa parempana.

Ihmistutkimus tehtiin, koska tri Bianco halusi tietää, miksi tyroksiinimonoterapia toimii huonosti niin monilla potilailla. Tutkimukseen osallistui noin sata kuollutta ihmistä. Se menee niin syvälle geenitutkimuksen alueelle, että en kirjoita siitä sen enempää, kuin että muuttuneet D2-entsyymit ovat kertyneet Golgin laitteen alueelle, jossa niitä ei yleensä esiinny, ja ne voivat aiheuttaa dejodinaasitoiminnan häiriöiden lisäksi hermostoa rappeuttavia sairauksia, mm. Huntingtonin tautia ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä.

D2-mutaatio on hermostoa rappeuttavien sairauksien riskitekijä. Sairaudet saattavat pahentua kun nämä potilaat sairastuvat kilpirauhasen vajaatoimintaan, sanoo tri Bianco.

Tri Bianco jatkaa: ”Eräät muuttuneen D2:n aiheuttamat geenimuutokset osoittivat hapetusstressin olemassaolon. Onneksi hapetusstressiä neutraloivilla aineilla (antioksidanteilla) voidaan normalisoida näiden geenien ilmeneminen.
Tarvitaan vielä lisätutkimuksia samalla D2-mutaatiolla, jotta voidaan varmistaa, että osalla kilpirauhasen vajaatoimintapotilaista on yksi tai useampi riskitekijä alentuneeseen älylliseen toimintaan. Näyttää siltä, että potilaskohtaisesti räätälöity lääkitys on saavuttanut kilpirauhasen vajaatoiminnan ja saattaa varmistaa lääkityksen toimivuuden kaikilla potilailla.”

Suomessa on tutkittu hapetusstressiä hevosilla.

Hevosia on käytetty paljon antioksidanttien ja hapetusstressin tutkimiseen, koska hevosilla on korkea maksimaalinen hapenottokyky (VO2max) (Kinnunen ym. 2009). Hevosilla on myös korkea aerobinen kapasiteetti ja ne harjoittelevat mielellään korkealla intensiteetillä (Tyler, Golland, Evans, Hodgson & Rose 1998, 391). Näin ollen hapetusstressin vaikutukset huomataan helpommin hevosilla kuin ihmisillä (Kinnunen ym. 2009).

Eläintutkimusryhmän pohdintaa

Täytyy ymmärtää kolme perustavanlaatuista asiaa, jotta voitaisiin ymmärtää kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoa:
1. Miksi T4-monoterapialla hoidetuilla, normaalin TSH:n omaavilla, T3 ei saavuta normaalitasoa?
2. Vaikuttavatko alhainen T3 ja mahdollinen korkea T4 kilpirauhashormonien signalointiin?
3. Voidaanko yhdistelmäterapialla T4 + T3 normalisoida kilpirauhastasapaino ja T3:sta riippuvat markkerit?

Vastatakseen näihin kysymyksiin, tutkijat mallinsivat eläinten tilanteen käyttämällä suurta määrää rottia, joilta oli poistettu kilpirauhanen ja joita oli 7 viikon ajan hoidettu T4-monoterapialla tai yhdistelmällä T4 + T3. Hypotalamuksen D2:n erot ubikitinaatiossa aiheuttavat D2:n aktiivisuuden laskun suhteessa T4:ään hypotalamuksen ja muun kehon ja aivojen välillä. Tämä selittää sen, miksi tyroksiinimonoterapia ei onnistu samanaikaisesti normalisoimaan sekä TSH:ta että T3:a. T3:n matala taso ja T4:n korkea taso rottien seerumissa johtavat metabolisiin vaikutuksiin, kuten sitkeään hyperkolesterolemiaan ja suhteellisen matalaan mitokondriopitoisuuteen maksassa ja luurankolihaksissa. Korkea T4-pitoisuus vähentää D2-aktiivisuutta keskushermoston eri osissa, mikä yhdistettynä alhaisiin seerumin T3-pitoisuuksiin johtaa paikalliseen kilpirauhasen vajaatoimintaan. Ainoastaan yhdistelmäterapia T4 + T3 normalisoi täysin T3:sta riippuvat metaboliset markkerit ja geenien ilmenemisen. Nämä löydökset saattavat tukea yhdistelmäterapian käyttöä kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, ja saattavat johtaa tarpeeseen kehittää parempia farmakologisia malleja T3:n määräämiselle ja suorittaa laadukkaita satunnaistettuja tutkimuksia ihmisillä.

Tuloksia

Seerumin kilpirauhastoimintakokeita rotilla, joilta oli poistettu kilpirauhanen, käyttäen eri kilpirauhashormonikorvaushoitoja
Placebo, verrokit = leikkaamattomat rotat, placebopelletit ihon alla
Placebo-Tx = leikatut rotat, placebopelletit ihon alla
T4-mono = leikatut rotat T4-monoterapialla, pelletit ihon alla
T4/T3 comb = leikatut rotat T4/T3-yhdistelmällä, pelletit ihon alla
T4/T3-comb inj. = leikatut rotat T4/T3-yhdistelmällä, T4 pelletteinä ihon alla, T3 ruiskeena kerran vuorokaudessa
Hormonipelletit olivat hitaasti liukenevia, joten hormoniannokset pysyivät vakiona.

Placebo-hoidetuilla eläimillä seerumin TSH nousi ja T4, T3 ja rT3 laskivat odotetusti, T4/T3-suhde laski verrattuna verrokkieläimiin. Samanaikaisesti T4-monoterapialla hoidetuilla eläimillä TSH oli normaali, mutta T4 oli korkeampi ja T3 matalampi verrattuna verrokkeihin. Tästä seuraa korkeampi T4/T3-suhde. Yhdistelmähoidetuilla pellettieläimillä sen sijaan seerumin TSH, T4, T3 ja T4/T3-suhde olivat samat kuin verrokeilla. On huomattava, että yhdistelmähoidetuilla, T3:n ruiskeena kerran vuorokaudessa saaneilla eläimillä TSH oli noin kaksinkertainen, T3 hieman alentunut ja seerumin T4/T3-suhde noussut suhteessa verrokkeihin. Seerumin käänteinen trijodityroniini rT3 normalisoitui kaikilla kilpirauhashormonihoidoilla.

Osittainen T4 > T3-muunto ja dejodinaasien D1 ja D2 osuudet seerumin T3-pitoisuuteen T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla

Eri tavalla hoidettujen rottien kilpirauhasen toimintatestit osoittavat, että heikentynyt muunto T4 > T3 saattaa olla seerumin normaalin T3-pitoisuuden saavuttamista rajoittava tekijä. Tätä tutkittiin mittaamalla ensin kehon kokonaismuunto placeboverrokeilla ja T4-hoidetuilla rotilla T4-pitoisuuden funktiona.

Verrokeilla muuntui noin 25 % T4:stä T3:ksi vuorokauden aikana. T4-monoterapiarotilla muuntui noin 20 %. Koska dejodinaasi D2:n toiminta estyy T4:n vaikutuksesta, tämän mukaan kohonnut seerumin T4-pitoisuus vähentää D2:n aikaansaamaa muuntoa.

Tämän hypoteesin testaamiseksi otimme perusverinäytteet niistä T4-rotista, joille annettiin sen jälkeen 2 mg propyylitiourasiilia (liikatoimintalääke joka estää D1:n toimintaa, PTU)/100 painogrammaa vuorokaudessa ja jotka tapettiin 48 tunnin kuluttua. Verrokeilla seerumin T3 laski PTU:n jälkeen noin 35 %, kun pudotus oli noin 60 % T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla.

 

Näistä luvuista voi päätellä että dejodinaasi D1:n vaikutus seerumin T3-pitoisuuteen on paljon suurempi ja D2:n vaikutus paljon pienempi T4-monoterapialla kuin verrokeilla. Tämä ero vaikutuksissa vahvistettiin mittaamalla D1:n ja D2:n aktiivisuus erikseen maksassa ja ruskeassa rasvakudoksessa. Maksan D1-aktiivisuus laski noin 10 % T4-monorotilla, ruskean rasvakudoksen D2-aktiivisuus laski noin 40 % samassa eläinjoukossa(todennäköisesti kohonneen T4-pitoisuuden vuoksi).

Seerumin kolesteroli- ja triglyseriditasot

Seerumin kolesterolia säädetään alaspäin T3:n avulla, minkä takia kolesterolitaso lähes kaksinkertaistui kilpirauhasleikatuilla placebo-Tx-rotilla. Kolesterolitaso laski T4-monoterapiarotilla, mutta ei yhtä alas kuin terveillä verrokeilla. Ainoastaan yhdistelmähoitoa T4/T3 saaneilla rotilla kolesteroliarvo oli samalla tasolla kuin terveillä verrokeilla. Mutta T4/T3-yhdistelmähoidetuilla, jotka saivat T3:n ruiskeena, kolesteroli pysyi koholla. Triglyseridit kohosivat myös placebo-Tx-rotilla, mutta ne laskivat kaikilla hoidoilla normaalille tasolle.

D2-aktiivisuus rottien isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja hypotalamuksessa

On selvää, että T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla on alhaisempi ruskean rasvakudoksen D2-aktiivisuus korkeamman seerumin T4-pitoisuuden vuoksi. Päteekö tämä myös aivojen D2-aktiivisuuteen? Jotta saataisiin selville, miten D2-aktiivisuus eri kudoksissa vastaa kilpirauhasen vajaatoimintaan ja jatkuvasti koholla olevaan T4:ään, mitattiin D2:n aktiivisuus isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja hypotalamuksessa. Placebo-Tx-rottien isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja ruskeassa rasvakudoksessa D2-aktiivisuus nousi 8 – 20-kertaiseksi. Hypotalamuksen D2-aktiivisuus reagoi huomattavasti vähemmän, ja nousi vain 18 %. T4-monoterapia laski huomattavasti D2-aktiivisuutta suurimmassa osassa aivoalueita ja ruskeaa rasvakudosta. Mitattu D2-aktiivisuus oli huomattavasti alempi kuin verrokeilla. Hypotalamuksen D2:n aktiivisuus muuttui jälleen vähemmän, se pysyi 9 % terveiden verrokkien aktiivisuustason yläpuolella. Molempien yhdistelmähoidettujen ryhmien D2-aktiivisuus oli verrokkien tasolla, kun taas hypotalamuksen D2-aktiivisuuteen kumpikaan hoito ei juuri vaikuttanut.

T4-hoito ei siis vaikuttanut hypotalamuksen D2-aktiivisuuteen.

Ainoastaan jatkuva, ihonalaisten pellettien avulla annettu yhdistelmähoito normalisoi kaikki kilpirauhastasapainon parametrit. Tämä tieto on raportoitu jo kahdesti aiemmin, mutta me osoitamme tässä että sama on voimassa T3:sta riippuville biologisille vaikutuksille. Tällä löydöllä voi olla tärkeitä hoidollisia vaikutuksia.

 

Uudet tutkimukset haastavat oppilauseen, jonka mukaan T4-altistuksesta johtuva alentunut D2-aktiivisuus kompensoituu lisääntyneellä raaka-aineen saatavuudella, mikä pitää ennallaan tai jopa lisää T3-tuotantoa. Vaikka tämä ajatus on looginen, se vaatii kokeita jokaiselle D2:ta ilmentävälle kudostyypille erikseen, koska koko kehon T3-tuotanto D2-reitin kautta vähenee kohonneen T4/T3-suhteen takia. Havaitsimme aiemmin että T3-tuotanto seuraa T4-pitoisuutta D2:ta ilmentävissä soluissa vain tiettyyn rajaan saakka. On olemassa taitepiste, jonka jälkeen edelleen kohonnut T4 vähentää D2-aktiivisuutta ja T3-tuotanto putoaa. Taitepisteen kohta T4-pitoisuudelle riippuu solutyypistä. Tämä johtuu ilmeisesti eroista D2:n ubikitinaatiosta.  Tämä ilmiö korostuu todennäköisesti aivoissa, koska siellä käynnistyy samanaikaisesti D3:n ilmeneminen, mikä kiihdyttää paikallista T3:n poistumista.

Tämä tutkimus selittää, miksi on vaikeaa normalisoida seerumin T3 rotilla, joilta on poistettu kilpirauhanen (ja todennäköisesti myös ihmisillä), pelkällä T4:n annoskoon suurentamisella. Samalla kuin T4:n annos nousee, ja seerumin T4-pitoisuus nousee, T3:a tuotetaan tehokkaammin hypotalamuksessa kuin muissa kudoksissa. Seurauksena eri kudosten ja hypotalamuksen T3-tuotannon erilaisuudesta TSH:n tuotanto normalisoituu ennen kuin T4-annos on noussut tarpeeksi T3:n normalisoimiseksi. Tämä selittää myös miksi TSH on yleensä viitteiden alapuolella kilpirauhasleikatuilla potilailla, joiden seerumin T3 on normalisoitunut nostamalla T4-annosta. Lisäksi aivojen ja mahdollisesti muiden kudosten erilaiset vasteet kohonneelle T4/T3-suhteelle saattavat selittää jäljelle jääneet ”vajaatoiminnan kaltaiset” oireet potilailla, joiden seerumin TSH on normaali.

Aiemmat rottakokeet ovat osoittaneet, että vain yhdistelmäterapia T4 + T3 normalisoi kaikki kilpirauhastoiminnan parametrit yhtä aikaa. Tässä tutkimuksessa laajensimme tutkimusalaa osoittamaan, että ei vain kilpirauhasen toimintakokeet, vaan myös kilpirauhashormoneista riippuvat biologiset parametrit vaativat vakaata T4- ja T3-hormonin annostelua. On huomattava, että T3:n anto ruiskeena kerran vuorokaudessa ei riittänyt parametrien normalisointiin. Tämän mukaan T3:sta riippuvat kudokset eivät mahdollisesti siedä seerumin T3-tasojen vaihteluja.

Koska näiden tutkimusten havainnot saattavat vaikuttaa huomattavasti kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden hoitomenetelmiin, tutkimukset tulee toistaa muiden tutkijaryhmien toimesta ja laajentaa koskemaan myös ihmisiä.

Vaikka näiden tulosten laajentaminen koskemaan myös ihmisiä on loogista, ja suuri osa kilpirauhasen tietämyksestä onkin peräisin jyrsijätutkimuksista, johtopäätökset täytyy tehdä erittäin suurta varovaisuutta noudattaen. Rotilla kilpirauhanen tuottaa noin 40 % päivittäisestä T3-tuotannosta, kun se ihmisillä on noin 20 %.

Johtopäätös

 

Tämä tutkimus paljasti ettei D2:n ubikitinaatio ole yhtenevää eri kudoksissa, ja että hypotalamuksen kyvyttömyys ohjata D2-ubikitinaatiota on keskeinen elementti TRH/TSH-takaisinkytkennän säätelyssä. Tämä sallii kiertävien kilpirauhashormonien toimimisen aivolisäkettä ohjaavan TRH:n säätösignaalina.

Välttämällä liian suurta  T4/T3-suhdetta käyttämällä hitaasti liukenevia, ihonalaisia T4 ja T3 sisältäviä pellettejä yhdistelmähoitona pystyttiin normalisoimaan kilpirauhashormoneista riippuvat biologiset parametrit aivoissa, maksassa ja luurankolihaksissa.