Hypotyreoosi-info

Etusivu » dejodinaasit

Category Archives: dejodinaasit

Tanskalaiset tutkivat geenimuunnoksia

Vaikka Suomen endokrinologiyhdistys mitätöi geenivirheiden aiheuttamat ongelmat kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa, muualla ollaan niistä kiinnostuneita. Erilaisia geenivirheitä löydetään jatkuvasti lisää.

Myöskään DIO2-geenipolymorfismimäärityksen avulla ei ole mahdollista arvioida höytyisikö potilas Thyroxin-hoidon sijasta trijodityroniinihoidosta (T3-hoito, kauppanimellä Liothyronin ja Thybon).

ThyroidUK on listannut niitä sivustollaan, ja niitä on varmasti löydetty sen jälkeen lisää. Yhdelle geenivirheelle on jo saatavissa kaupallinen testi.
Vasta ilmestyneessä tanskalaistutkimuksessa tutkittiin muutamaa geenimuunnosta ja niiden yhdistelmiä. Tutkimusjoukko koostui 45 selvästi autoimmuunista vajaatoimintapotilaasta. Mukana tutkijoissa oli Euroopan suosituksia valmistellut endokrinologian ylilääkäri Birte Nygaard.

Hypothyroid Patients Encoding Combined MCT10 and DIO2 Gene Polymorphisms May Prefer L-T3 + L-T4 Combination Treatment – Data Using a Blind, Randomized, Clinical Study

Carlé A.a · Faber J.c,d · Steffensen R.b · Laurberg P.a · Nygaard B.c,d 

Tutkimusjoukko koostui Hashimoton autoimmuunitulehdusta sairastavista kilpirauhasen vajaatoimintapotilaista, jotka olivat olleet tyroksiinihoidolla 6 kuukautta, ja heidän kilpirauhasarvonsa olivat olleet viitealueella.  Kyseessä oli etenevä kaksoissokkotutkimus.

Joukko jaettiin kahtia. Toinen ryhmä jatkoi 3 kk tyroksiinihoidolla, toisella ryhmällä korvattiin 50 µg tyroksiinia 20 µg:lla liotyroniinia (T3).  TSH:n säädöt tehtiin tyroksiinilla. 3 kk kuluttua vaihdettiin lääkitystä siten, että tyroksiiniryhmälle annettiin yhdistelmälääkitys ja yhdistelmälääkityille tyroksiinia.

Tutkimuksen aikana seurattiin eri geenimuunnoksia: 3 muunnosta DIO2-geenissä ja yhtä kuljetusproteiinin MCT10 muunnosta. Puolen vuoden tutkimuksen jälkeen kysyttiin potilailta, kumpaa lääkitystä he pitivät parempana.

27/45 (60 %) potilasta piti yhdistelmää parempana.

Tutkijat yhdistivät kaksi geenimuunnosta, DIO2-geenin Thr92Ala (se, jota saa testata yleisesti)  ja kuljetusproteiinigeenin MCT10 muunnoksen rs17606253, ja saivat aikaan kolme ryhmää: potilaat joilla ei ollut kumpaakaan, ne joilla oli toinen muunnos ja ne joilla oli molemmat. Näissä ryhmissä yhdistelmää piti parempana 42 %, 63 % ja 100 %.

Johtopäätöksenä tutkijat sanovat, että yhdistelmäterapiaa saatetaan tulevaisuudessa käyttää tiettyjä geenimuunnoksia omaaville potilaille.

 

Mainokset

Vieraskirjoitus: Raskaana olevat kilpirauhasen vajaatoimintapotilaat eivät saa välttämätöntä T3-hormonia

Miten moni lapsi on asetettava vaaraan T3-puutoksen aiheuttamille vaurioille, ennenkuin raskaana olevien vajaatoimintapotilaiden hoitosuositukset alkavat soveltaa olemassa olevia tutkimustuloksia? 

© thyroidhormones.wordpress.com

Raskaana olevien hypotyreoosipotilaiden hoitosuositus tuntee vain yhden kilpirauhasen tuottamista monesta hormonista, T4:n, synteettisessä muodossa Thyroxin. Syyksi ilmoitetaan, ettei kilpirauhashormoni T3 kuitenkaan läpäisisi istukkaa.

Esim. ruotsalaisella nettisivustolla Internetmedicin, jonne moni menee lukemaan asiantuntijoiden kirjoituksia, annetaan hoito-ohjeita ja tietoa osiossa ”Kilpirauhanen ja raskaus”:

”Vain T4 läpäisee istukan, ei T3, sen vuoksi yhdistelmähoidolla Liothyronin ja T4 olevien potilaiden tulee siirtyä T4-monoterapiaan raskauden ajaksi.”

Hoito Liothyroninilla: Yhdistelmähoidolla liotyroniini (T3) ja levotyroksiini (T4) olevat naiset on mahdollisuuksien mukaan hoidettava pelkällä levotyroksiinilla ennen raskautta. Syy tähän on, että T3, toisin kuin T4, ei läpäise istukkaa. Mikäli ei ole mahdollista luopua Liothyroninista, on huolehdittava riittävän korkeista, eli odottavien äitien viitealueella olevista T4-V-tasoista.”

Internetmedicin, 31. tammikuuta 2017

Mutta tämä ei pidä paikkaansa. T3 läpäisee istukan. Ja tämä on ollut tiedossa yli 60 vuoden ajan.

Kelly Landersin ja Kerry Richardin julkaisussa ”Traversing barriers – How thyroid hormones pass placental, blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers” lehdessä Molecular and Cellular Endocrinology, kerrotaan yhteenvetona miten tieto istukan läpäisemistä kilpirauhashormoneista on lisääntynyt ajan kuluessa (1).

Kirjoituksesta käy ilmi, että jo 1960-luvun alussa oli osoitettu radiojodin avulla, että sekä T3 että T4 siirtyvät äidistä sikiöön. Näihin aikoihin mm. Fisher ym. osoitti tämän vuonna 1964 julkaistussa tutkimuksessa, ja huomauttivat myös että T3 siirtyy istukan läpi koko raskausajan ja myös suuremmassa määrin kuin T4 (2).

”Moreover, in humans triiodothyronine 131I has been observed to pass from the mother to the fetus more readily than thyroxine at all stages of pregnancy (4,7*).”

Fisher et al, 1964*

Landersin ja Richardin artikkelista käy myös ilmi, että 80-luvun alussa, kun oli havaittu D3-entsyymin korkeaa aktiviteettiä istukassa, oletettiin ettei kilpirauhashormoni T3 läpäise istukkakudosta. D3 on dejodinaasientsyymi joka muuttaa T4:n ”epäaktiiviseksi” T3:ksi (rT3) sekä T3:n T2:ksi. Mutta teoria siitä, että D3 ”suojaisi” kilpirauhashormonien siirtymiseltä osoittautui vääräksi saman vuosikymmenen lopulla, kun oli havaittu kiertäviä kilpirauhashormoneja sikiöillä, joiden oma kilpirauhastuotanto ei ollut mahdollista.

1990-luvun alkupuolelta alkaen on myös löydetty istukan kilpirauhashormonien läpäisyn kuljetusmekanismi. Kuljetus tapahtuu kalvoihin sitoutuneiden kuljettajaproteiinien avulla. Näistä MCT8 on spesifinen kilpirauhashormonien T3 ja T4 kuljettamiselle istukkaan, ja näyttää siltä että molemmat hormonit kulkevat sen läpi yhtä suuressa määrin. Muita kalvoihin sitoutuneita kilpirauhashormonien istukan kautta kuljettavia kuljettajaproteiineja ovat LAT1, LAT2, OATP1A2, OATP4A1 ja MCT10. Edelleen uskotaan niitä löydettävän lisää.

Tätä ”uutta” havaintoa että T3 läpäisee istukan, vastoin asiantuntijoiden lausumia, tulee jokaisen miettiä tarkemmin.

T3 tarvitaan, jotta naiset voisivat tulla raskaaksi, jotta raskaudet sujuisivat normaalisti, ja turvaamaan sikiön normaalin kehityksen ja erityisesti aivojen kehityksen, sillä T3 säätää mm. aivosolujen kehitystä, erikoistumista ja signalointia.

Pelkkä oletus, kuten nyt tehdään, että T4-monoterapia tuottaa vereen ja kudoksiin normaalin T3-pitoisuuden, on asia jota tieteellinen tutkimus ei koskaan ole kyennyt osoittamaan. 

Miten monen lapsen, jolla on mahdollisesti T3:n puutos ja sen mukana hidastunut kehitys ja pahimmassa tapauksessa korjaamattomat vauriot, on vielä synnyttävä, ennenkuin kukaan uskaltaa kyseenalaistaa suosituksen, jonka mukaan raskaana olevat naiset eivät saa käyttää T3:a?

Voimme vain toivoa, että asiantuntijoiden suosituksiinsa käyttämä ajatuksenkulku, että ”T3:a ei tule käyttää, koska se ei läpäise istukkaa”, päivitetään ja että tunnustetaan olemassa oleva tieteellinen tutkimus ja sen mukana aletaan antaa raskaana oleville naisille yhdistelmähoitoa T3 + T4.

Kirjoittanut: Nina Oksa nina.oksa@gmail.com

Alkuperäinen ruotsinkielinen teksti: https://thyroidhormones.wordpress.com/2017/04/27/gravida-hypotyreospatienter-far-inte-det-nodvandiga-hormonet-t3/

© thyroidhormones.wordpress.com

FAKTAA

T3:a (trijodityroniini) on lääkkeessä Liothyronin, jota yli 8000 ruotsalaispotilasta käyttää. Ruotsissa Liothyronin on tavallinen reseptilääke.

T3:a on myös kuivatusta kilpirauhasuutteesta valmistetuissa lääkkeissä, jotka ovat erityisluvallisia. Kuivatusta kilpirauhasuutteesta valmistetuissa lääkkeissä, jotka usein lyhennetään NDT (natural desiccated thyroid), on mukana kaikki terveen kilpirauhasen erittämät kilpirauhashormonit. Näiden valmisteiden hormonipitoisuudet ovat lähes identtiset terveen ihmisen veren hormonipitoisuuksien kanssa. Näitä lääkkeitä on käytetty 1800-luvun lopulta asti, ja Ruotsissa niistä on raportoitu vain muutama haittavaikutus vuodesta 1965.

ATA:n suosituksissa vuodelta 2017 lukee, että T3 läpäisee istukan:

”Thyroid stimulating antibodies, ATDs, and most maternal thyroid hormones, can effectively cross the placenta barrier.”

2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum

 

Viitteet:

  1. Landers K, Richard K. Traversing barriers – How thyroid hormones pass placental, blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers. Mol Cell Endocrinol. 2017 Jan 30. pii: S0303-7207(17)30054-0. doi: 10.1016/j.mce.2017.01.041. PMID: 28153799
  2. Fisher DA, Lehman, Lackey C. Placental Transport of Thyroxine. J Clin Endocrinol Metab. 1964 May;24:393-400. No abstract available. PMID: 14169496

* Viitteitä Fisherin et al tutkimuksesta vuodelta 1964 (numerointi Fisheristä)

 

  1. Grumbach MM, Werner SC.Transfer of thyroid hormone across the human placenta at term. J Clin Endocrinol Metab. 1956 Oct;16(10):1392-5. No abstract available. PMID: 13367179
  1. Osorio C, Myant NB. The passage of thyroid hormone from mother to foetus and its relation to foetal development. Br Med Bull. 1960 May;16:159-64. No abstract available. PMID: 14429249

 

John Midgleyn teesit skoteille

Muutama vuosi sitten kolme kilpirauhaspotilasta sai läpi aloitteen Skotlantin parlamentille, jossa vaadittiin parempaa diagnosointia ja hoitoa kilpirauhaspotilaille. Parlamentin aloitevaliokunta on käsitellyt asiaa pitkään ja hartaasti, kuullut eri tahoja ja on nyt halunnut kuulla saksalais-britannialaisessa tutkijaryhmässä vaikuttavaa John Midgleytä. Tutkijaryhmä on viime vuosina julkaissut ahkerasti kilpirauhashormonitoiminnan uraauurtavia selvityksiä.

Skotlannin parlamentin aloitevaliokunta sai äskettäin kirjeen tri Midgleyltä. Hänen mielestään pitää mahdollisimman nopeasti ryhtyä toimenpiteisiin, tässä järjestyksessä:
1. Alentaa Britannian huippukalliin T3:n hintaa (monopoli) ja kirjoittaa eläinperäisiä kilpirauhaslääkkeitä kaikille sitä tarvitseville.
2. Tarkistaa eri valmistajien laboratoriomenetelmien yhtenevyys ja tarvittaessa kalibroida ne niin, että ne kaikki näyttävät samaa ja oikein.
3. Korvata TSH-mittaus T3-V-mittauksella, paitsi vakavasti sairailla, joilla on NTI (Non Thyroidal Illness), eli alhainen T3-V ja korkea rT3.
4. Laskea TSH:n viitealueen ylärajaa kuvastamaan oikeasti terveiden arvoja ja soveltaa uutta ylärajaa.
5. Nostaa potilaan oireet pääosaan ja käyttää laboratorioarvoja vain niitä tukemaan.
6. Valistaa lääkäreitä tilastomatematiikan merkityksestä, eli että viitealueet ovat tilastollisia arvoja, eivätkä mitään maalitolppia joiden sisäpuolelle pitää pyrkiä.
7. Mitata kaikilta terveiltä T4-V ja T3-V, ja arkistoida tulokset henkilökohtaisina arvoina (tosin T4-V ei mahdollisesti kelpaa tähän tarkoitukseen). Näin olisi jokaisen henkilökohtainen paras arvo tallessa myöhempää tarvetta varten.
8. Laskea jokaiselle suhdeluku T4-V/T3-V ja käyttää sitä mahdollisen myöhemmän lääkityksen määrittämiseen.
9. Suorittaa kunnolla suunniteltuja kokeita määrittämään potilaiden hyöty yhdistelmäterapiasta, eteisvärinän ja osteoporoosin todennäköisyys, jakamalla potilaat terapioille perustuen yllä laskettuun suhdelukuun T4-V/T3-V. Mitä korkeampi suhdeluku, sitä todennäköisemmin potilas hyötyy yhdistelmäterapiasta, ja sitä epätodennäköisemmin hyvin matala TSH indikoi liikalääkitystä.

Uudet tutkimukset saattavat vaikuttaa kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitosuosituksiin

Yhdysvaltain hoitosuosituksia laatimassa ollut professori Antonio Bianco ja apulaisprofessori Elizabeth McAninch julkaisivat tämän kirjoituksen toukokuussa 2016.

 

http://deiodinase.org/2016/05/17/new-studies-could-impact-treatment-recommendations-for-hypothyroidism/

L-T4-Treated-Hypothyroid-Patients-2

Kilpirauhanen tuottaa hormoneja, mm. T4 (hyvin matala aktiivisuus) ja T3 (aktiivisin). Aivolisäke seuraa jatkuvasti verenkierrossa kiertäviä T4- ja T3-tasoja, ja erittää TSH:ta aina kun jomman kumman hormonin taso putoaa alle tietyn kynnyksen. Kilpirauhasen vajaatoiminta on tila, jossa kilpirauhanen ei toimi riittävästi johtuen inflammaatiosta (Hashimoton kilpirauhastulehdus), leikkauksesta tai muusta syystä. Useimmilta potilailta tämä diagnosoidaan veren kohonneen TSH-pitoisuuden perusteella.

Ensi näkemällä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoito näyttää suoraviivaiselta: Annetaan päivittäinen annos tyroksiinia tabletteina. Tätä suositellaan usein. Tämän ”monoterapian” (vain yksi lääke käytössä) ajatellaan toimivan seuraavasti: (1) suurin osa kilpirauhasen tuottamasta hormonista on T4:ää ja (2) suurin osa kiertävästä T3:sta on tuotettu kilpirauhasen ulkopuolella dejodinoimalla T4:ää, eli poistamalla yksi jodiatomi T4-molekyylistä, jotta saadaan T3-molekyyli. T4-monoterapian päätavoite on normalisoida seerumin TSH-taso, jolloin odotetaan T3-tason normalisoituvan itsekseen. Useimmat vajaatoimintapotilaat vastaavat hyvin tähän lääkitykseen.

Tosin noin 10 – 15 %:lla potilaista tämä toimintatapa ei poista kaikkia vajaatoiminnan oireita, vaikka TSH ja T4-V olisivatkin viitealueella. Tämä ilmiö on havaittu siitä lähtien, kun tyroksiinista tuli kilpirauhasen vajaatoiminnan vakiohoito, eli noin 40 vuotta sitten, ja sitä on ollut vaikea jättää huomioimatta. On totta, että monet kilpirauhasen vajaatoiminnan oireet, kuten matala energiataso, hidas aineenvaihdunta ja väsymys, on myös usein havaittu muissa tiloissa, esimerkiksi naisten vaihdevuosien aikana. Myös masennusta esiintyy usein väestössä, ja se voi johtaa samankaltaisiin oireisiin.  Siksi useimmat oppineet ovat olettaneet että vajaatoiminnan jatkuvat oireet eivät välttämättä johdu tyroksiinimonoterapian toimimattomuudesta, vaan ne ovat muiden, yleisten sairauksien aiheuttamia sekoittavia tekijöitä.

Kliinisen näytön perusteella kaikki parametrit eivät normalisoidu niillä potilailla, joita hoidetaan tyroksiinikorvaushoidolla. Kun kiertävä TSH on saatu viitteisiin, veren T4-tasot vakiintuvat suhteellisesti korkeammalle tasolle, kun taas T3 vakiintuu suhteellisesti alemmalle tasolle. Tosiasiassa noin 15 %:lla tyroksiinimonoterapialla hoidetuista potilaista T3-tasot jäävät viitealueen alapuolelle. Tiedämme nyt, että muunto T4:stä T3:een on tehokkaampaa aivoissa ja aivolisäkkeessä kuin muissa T3:a verenkiertoon tuottavissa kudoksissa. Sen takia TSH saadaan normalisoitumaan suhteellisen korkeille T4- ja suhteellisen matalille T3-tasoille.

Voiko tämä seerumin T3-tason suhteellinen väheneminen olla kliinisesti tärkeää? Toisin sanoin, onko tämä syy siihen, miksi osa tyroksiinilla hoidetuista potilaista jää oireiseksi, vaikka heillä on TSH viitealueella? Vaikka tätä ei ole selkeästi osoitettu olemassaolevissa kliinisissä kokeissa, tähän kysymykseen on helppo vastata KYLLÄ, koska T3 on biologisesti aktiivinen kilpirauhashormoni. Rottakokeiden esikliiniset tiedot tukevat hypoteesia, että normaalien T3-tasojen saavuttaminen seerumissa voi olla tärkeää kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa. On olemassa selkeitä, mitattavissa olevia merkkejä kilpirauhashormonien puutteesta monissa kudoksissa, kuten aivoissa, maksassa ja luurankolihaksissa, jotka jäävät jäljelle rotissa, joiden kilpirauhanen on poistettu ja joita on hoidettu tyroksiinimonoterapialla. On huomattavaa, että nämä kudosmarkkerit normalisoituvat rotilla liotyroniinilisällä, T3-lääkkeellä, yhdistelmähoidolla (tyroksiini + liotyroniini). Tätä hoitoa on tutkittu myös kliinisissä tutkimuksissa, mutta useimmat tutkimukset eivät ole paljastaneet suuria eroavaisuuksia tuloksissa. Tietenkään ihmisellä tehtävät kokeet eivät ole yhtä suoraviivaisia kuin jyrsijöillä, koska emme rutiininomaisesti pysty hankkimaan kudoksia tutkittavaksi kilpirauhashormonien puutteen toteamiseksi, ja siten useimmat tutkimukset nojaavat potilaiden subjektiivisiin mielipiteisiin.

Muut tekijät saattavat vaikuttaa potilaiden vasteeseen tyroksiinihoitoon. On tunnistettu suhteellisen yleinen geenimuunnos tyypin 2 dejodinaasissa, joka johtaa yksittäisen aminohapon muutokseen dejodinaasiproteiinin kriittisessä silmukassa. Eräässä kliinisessä kokeessa ainoastaan sellaiset vajaatoimintapotilaat, joilla oli tämä geenimuunnos, kokivat myönteisiä tuloksia yhdistelmähoidolla. Vaikka tarvitaankin lisää tutkimuksia, jotta voisimme ymmärtää tämän geenimuunnoksen vaikutuksia, on mahdollista että tämä geneettinen tekijä ohjaa kykyämme päätellä, ketkä potilaat voisivat hyötyä yhdistelmähoidosta kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa.

 

 

 

Professorit: Tyroksiini ei todellakaan auta kaikkia vajaatoimintapotilaita

Tunnettu endokrinologian professori Antonio Bianco, joka on ollut mukana laatimassa Yhdysvaltain uusimpia kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitosuosituksia vuonna 2014, ja jolla on oma tutkimuskeskus Chicagossa, on yhdessä apulaisprofessori Elizabeth McAninchin kanssa kirjoittanut artikkelin uusimpaan Lancet Diabetes & Endocrinologyyn, jossa hän kertoo miten tyroksiiniin aikanaan päädyttiin, ja että se ei auta kaikkia kilpirauhasen vajaatoimintapotilaita.

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587%2815%2900325-3/fulltext

Before 1970, the predominant treatment for hypothyroidism was desiccated thyroid, typically porcine, given at doses to resolve symptoms and normalise the basal metabolic rate and serum protein-bound iodine concentration. Thyrotoxic side-effects were not uncommon, but were remediable by dose reduction; patients with residual hypothyroid symptoms were not routinely reported. Although the efficacy of desiccated thyroid was inconsistent and the costs of levothyroxine had fallen, desiccated thyroid remained the preferred agent because concerns had arisen that levothyroxine monotherapy resulted in a relative T3 deficiency.

Ennen vuotta 1970 yleisin kilpirauhasen vajaatoimintaan käytetty hoito oli kuivatusta sian kilpirauhasesta valmistettuja tabletteja, joita annettiin sellaisina annoksina, jotka poistivat oireet ja normalisoivat perusaineenvaihdunnan ja siihen aikaan mitatun proteiiniin sitoutuneen jodin pitoisuuden. Tyreotoksikoosi (kilpirauhashormonimyrkytys) ei ollut tavaton, mutta se pystyttiin hoitamaan vähentämällä annosta. Potilaita, joille jäi vajaatoimintaoireita, ei raportoitu rutiininomaisesti. Vaikka eläinperäisen lääkkeen vaikutus vaihteli ja levotyroksiinin hinta oli pudonnut, eläinperäisiä lääkkeitä käytettiin  edelleen mieluummin kuin levotyroksiinia, koska oli herännyt huoli siitä, että tyroksiinimonoterapia johti suhteelliseen T3-hormonin puutteeseen.

In the 1970s, the therapeutic approach changed after the development of the serum thyroid-stimulating hormone (TSH) radioimmunoassay, which showed that typical doses (200–400 μg per day of levothyroxine) were supratherapeutic, and the discovery that most circulating T3 is derived via extrathyroidal conversion of T4. From that point on, normalisation of serum TSH has become the treatment target to avoid the deleterious effects of iatrogenic thyrotoxicosis on the skeleton and heart, doses of levothyroxine have been substantially decreased, and levothyroxine monotherapy has become the preferred treatment in view of its excellent safety profile. Today, most patients do well with levothyroxine monotherapy, establishing normalisation of serum TSH concentrations and symptomatic remission. It is widely accepted that levothyroxine restores the T4 pool and deiodinases regulate peripheral T3 production.

1970-luvulla hoitosuunta muuttui, kun oli kehitetty TSH-tutkimusmenetelmä, joka osoitti että tyypilliset tyroksiiniannokset (200 – 400 µg/vrk) olivat liian suuria, ja oli saatu selville että suurin osa kiertävästä T3:sta muuntuu kilpirauhasen ulkopuolella T4:stä.  Sen jälkeen TSH:n normalisointi on ollut hoidon tavoite, jotta vältettäisiin vahingossa syntyneen tyreotoksikoosin haitalliset vaikutukset luustoon ja sydämeen. Tyroksiiniannoksia on myös olennaisesti pienennetty, ja tyroksiinimonoterapiasta on tullut suosituin hoitomuoto sen erinomaisen turvallisuusprofiilin takia. Tällä hetkellä useimmat potilaat voivat hyvin tyroksiinimonoterapialla, heidän TSH-arvonsa on normaali ja oireet ovat poistuneet. On yleisesti hyväksytty ajatusmalli, jonka mukaan tyroksiini palauttaa T4-varannot ja dejodinaasit säätävät perifeeristä T3-tuotantoa.

However, after this transition, some patients given levothyroxine (about 12%) were reported to have residual symptoms of hypothyroidism. Although psychological issues could have been coexisting in these patients, this finding suggests that adoption of this supposedly physiologically sensible regimen has set the scene for a new category of so-called euthyroid patients—ie, those given levothyroxine who have normal serum TSH but residual symptoms of hypothyroidism. In fact, other markers of thyroid hormone economy might not be fully normalised in patients given levothyroxine; the basal metabolic rate can remain subnormal, lipid abnormalities can persist, and the serum T4:T3 ratio is raised, with relatively lower serum T3 concentrations. Notably, less attention has been given to the raised T4:T3 ratio because serum TSH dominates as the therapeutic target and the medical community has dogmatic confidence in the deiodinases to appropriately regulate tissue T3 generation.

Tyroksiiniin siirtymisen jälkeen raportoitiin kuitenkin että eräät potilaat (noin 12 %) kärsivät edelleen vajaatoimintaoireista. Vaikka psykologiset ongelmat voivat olla myös läsnä näissä potilaissa, tämä löydös osoittaa että uuden hoitotavan myötä on syntynyt uusi potilasryhmä, ns. eutyreoottiset potilaat, eli ne tyroksiinia käyttävät potilaat joiden TSH on viitteissä mutta joilla on edelleen vajaatoimintaoireita. Itse asiassa muut kilpirauhashormonitalouden markkerit eivät ehkä ole normaaleja tyroksiinia käyttävillä potilailla: perusaineenvaihdunta saattaa pysyä liian alhaisena, veren rasva-arvot saattavat edelleen olla epänormaalit, ja seerumin T4:T3-suhde on koholla, kun T3-pitoisuus on suhteessa liian alhainen. On huomattavaa, ettei kohonneeseen T4:T3-suhteeseen ole kiinnitetty huomiota, koska TSH dominoi hoitoa ja lääketiedeyhteisöllä on opinkappaleena luottamus siihen, että dejodinaasit aina säätävät kudosten T3-tasot asianmukaisiksi.

———-

Available clinical evidence suggests that levothyroxine monotherapy does not represent a universally adequate replacement for thyroid function. The rationale underlying the transition to this strategy in the 1970s was not necessarily flawed—levothyroxine provided a safe, consistent dose and the clinical sequelae of the rise in T4:T3 ratio were not understood. Now that the mechanism underlying the inability of levothyroxine monotherapy to universally normalise serum T3 in patients with normal serum TSH concentrations is understood, it is important that future investigations into the clinical significance of a low serum T3 concentration or high T4:T3 ratio are done. High-quality randomised controlled clinical trials are also justified to assess whether patients with the Thr92Ala D2 polymorphism have a unique response to combination therapy. With continued investigations and evolving clinical insight, we hope that treatment strategies will be devised to help all patients achieve clinical and biochemical euthyroidism.

Saatavissa oleva kliininen näyttö osoittaa, ettei tyroksiinimonoterapia edusta yleisesti riittävää korvaushoitoa kilpirauhastoiminnalle. Ajatustapa tyroksiiniin siirtymiselle 1970-luvulla ei välttämättä ollut virheellinen. Levotyroksiini tarjosi turvallisen, tasaisen annoksen ja eikä T4:T3-suhteen nousun kliinisiä vaikutuksia ymmärretty. Nyt kun ymmärretään mekanismi , minkä takia tyroksiini ei kykene yleisesti normalisoimaan seerumin T3-tasoja potilailla joiden TSH on viitteissä, on tärkeää että tulevaisuudessa tutkitaan, mitkä ovat matalan T3-pitoisuuden tai korkean T4:T3-suhteen kliiniset vaikutukset. Laadukkaita, satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan arvioimaan, onko Thr92Ala D2-geenimuunnoksen omaavien potilaiden vaste yhdistelmäterapialle ainutlaatuinen.  Toivomme että jatkuvilla tutkimuksilla ja niistä syntyvällä kliinisellä ymmärtämyksellä kehitetään hoitostrategioita niin, että kaikki potilaat saavuttavat kliinisen ja biokemiallisen eutyreoosin.

 

Moniko potilas ei saa apua tyroksiinista?

Moniko potilas ei saa apua tyroksiinista, osa 2

Kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitotilanne Suomessa

Eräiden lähteiden mukaan (Suomen Kilpirauhasliitto, lääkäri Ulla Slama)  Suomessa noin 400 – 500 000 ihmistä sairastaa kilpirauhasen vajaatoimintaa. Heistä noin 300 000 on diagnosoitu ja he ovat saaneet lääkityksen. Tilanne muistuttaa 2-tyypin diabeetikkojen tilannetta. Saldo: 100 – 200 000 diagnosoimatonta potilasta. Heitä saatetaan roikottaa ”seurannassa” arvot viitteiden rajoilla jopa toistakymmentä vuotta. Myös aivolisäkeperäinen (sentraalinen) vajaatoiminta, jossa TSH on normaali tai matala ja T4V viitteen alarajan tuntumassa, jää havaitsematta. Professori Välimäen suosituksesta huolimatta näille potilaille ei anneta edes koelääkitystä, saati kuunnellaan heidän oireitaan. Mitä yhteiskunnalle maksaa pitää näin monta työikäistä puolikuntoisina?

(Endokrinologien aika kuluu kasvavan diabetesepidemian hoitamiseen. Tietenkään potilaille ei saa ehdottaa kokeiltavaksi hiilihydraattien vähentämistä, sillä sehän vähentäisi kalliiden lääkkeiden ja insuliinin tarvetta ja parantaisi kuntien ja valtion rahatilannetta, kokonaan ilman yhteiskunnan korvauksia.)

Viimeaikaisten tutkimusten mukaan tyroksiinimonoterapia ei auta läheskään kaikkia sitä käyttäviä. Oireita jää, eikä veren T3V-taso saavuta terveen ihmisen tasoja. Niinpä T3V:n mittaamista ei haluta suositella. Paljonko näitä ihmisiä on, jotka tarvitsevat tyroksiinin rinnalle tai tilalle muuta kilpirauhaslääkitystä?

Professori Biancon tutkimuksissa, jotka julkaistiin tammikuun 2015 alussa, sanotaan näin:

Tutkijat arvioivat, että geenin Thr92Ala-D2 mutaatio on olemassa 12 – 36 %:lla väestöstä. Tämä yleinen mutaatio vaikeuttaa muuntoa T4:stä T3:ksi.

Suomessa mutaation esiintyvyydeksi voisi arvioida 600 000 – 1 800 000 ihmistä! Ja jos heille puhkeaa vajaatoiminta, muutkin sairausriskit kohoavat. Muunto siis tapahtuu etupäässä muualla kuin kilpirauhasessa, joten kyseessä ei ole ns. primääri (kilpirauhasperäinen) kilpirauhasen vajaatoiminta, eikä tila jää kiinni tavanomaisella TSH- ja T4V-mittauksella. Niinpä sitä ei ole olemassa suomalaisten endokrinologien mielestä. T3 (liotyroniini, trijodityroniini) on aktiivinen kilpirauhashormoni, joka ohjaa koko kehon toimintaa aineenvaihdunnasta ja aivotoiminnasta alkaen. T4 (tyroksiini) on varastohormoni.

Suomen kilpirauhaspotilaista saattaa 60 000 – 180 000 omata tämän geenimutaation, jolloin tyroksiini ei yksinään riitä hoidoksi.

Professori Bianco on erittäin arvostettu endokrinologi ja tutkija, jolla on oma tutkimuskeskus Rushin yliopistossa Chicagossa. Hän on ollut mukana laatimassa Yhdysvaltain kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitosuosituksia.

Biancon tutkimusryhmän raportissa sanotaan myös:

Ainoastaan yhdistelmäterapia T4 + T3 normalisoi täysin T3:sta riippuvat metaboliset markkerit ja geenien ilmenemisen. Nämä löydökset saattavat tukea yhdistelmäterapian käyttöä kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, ja saattavat johtaa tarpeeseen kehittää parempia farmakologisia malleja T3:n määräämiselle ja suorittaa laadukkaita satunnaistettuja tutkimuksia ihmisillä.

Uudet tutkimukset haastavat oppilauseen, jonka mukaan T4-altistuksesta johtuva alentunut D2-aktiivisuus kompensoituu lisääntyneellä raaka-aineen saatavuudella, mikä pitää ennallaan tai jopa lisää T3-tuotantoa. Vaikka tämä ajatus on looginen, se vaatii kokeita jokaiselle D2:ta ilmentävälle kudostyypille erikseen, koska koko kehon T3-tuotanto D2-reitin kautta vähenee kohonneen T4/T3-suhteen takia.

Välttämällä liian suurta  T4/T3-suhdetta käyttämällä hitaasti liukenevia, ihonalaisia T4 ja T3 sisältäviä pellettejä yhdistelmähoitona pystyttiin normalisoimaan kilpirauhashormoneista riippuvat biologiset parametrit aivoissa, maksassa ja luurankolihaksissa.

Japanilaistutkimuksen mukaan noin 26 prosentille tutkituista vajaatoimintapotilaista ilmaantui vasta-aineita dejodinaasi2-entsyymiä kohtaan.

Tämä tarkoittaisi Suomessa 104 000 – 130 000 potilasta, joille pelkkä tyroksiini ei auta.

Yhdysvalloissa rekisteröitiin eläinperäisille kilpirauhaslääkkeille siirtyneiden tyytyväisyyttä. Kaikista potilaista noin kolmasosa oli siirtynyt eläinperäiselle, ja heistä 78 % oli tyytyväisiä vaihtoon. Kaikista potilaista heitä oli 26,7 %.

Suomeen käännettynä lukumäärä voisi olla 106 800 – 133 500 potilasta.

Birte Nygaard on tanskalainen endokrinologian ylilääkäri, joka on ollut mukana laatimassa eurooppalaisia hoitosuosituksia. Hän julkaisi tutkimusryhmineen kaksi tutkimusta vuosina 2009 – 2013. Tutkimusryhmä kirjoitti:

Aktiivisten kilpirauhashormonien (pääasiassa T3) saatavuus on monimutkainen prosessi. Nämä hormonit pääsevät kudoksiin verenkierron, aktiivisen kalvon läpi kuljetuksen, solun sisäisen säätelyn, kolmen aktiivisen dejodinaasin avulla (tyypit 1 ja 2 muuntavat T4 > T3, tyyppi 3 epäaktiiviseksi rT3:ksi) ja lopuksi sitoutumalla erityisiin soluytimien kilpirauhashormonireseptoreihin. Eri kudoksilla on erilaiset metaboliset kulkureitit, mikä tekee todellisen kaikkien kilpirauhashormonien vaikutuksen määrittämisen tietylle kudokselle tiettynä ajankohtana vaikeaksi.

Mittaustietomme paljasti että niin SHBG kuin PINP lisääntyivät yhdistelmäterapialla verrattuna tyroksiinihoitoon. NT-proBNP ei muuttunut. Näistä voi päätellä että yhdistelmäterapialla on suurempi vaikutus maksan toimintaan ja luun muodostukseen kuin tyroksiinimonoterapialla, ja näin ollen solujen sisäiseen kilpirauhashormonien saatavuuteen.

Tämä koskee siis kaikkia kilpirauhaspotilaita…

 

Mikä onkaan perimmäinen syy, miksi näitä tietoja ei haluta ottaa huomioon, eikä kertoa yleisemmin lääkäreille ja potilaille?

Millä resursseilla voitaisiin hoitaa potilaita oikein, yhdistelmäterapialla tai T3-monoterapialla, jos kerran endokrinologit ja sisätautilääkärit ovat täysin kiinni 2-tyypin diabeetikkojen hoidossa? He, joiden monopoliksi nyt yritetään saada yhdistelmähoitoa?

 

 

 

Moniko potilas ei saa apua tyroksiinista, osa 2

1. osa löytyy täältä.

Klikkaa kuvia suurentaaksesi niitä.

 

Johdanto

Lääkärit, ja varsinkin endokrinologit, ovat taipuvaisia hoitamaan kilpirauhasen vajaatoimintaa vain tyroksiinimonoterapialla. Uudet tutkimukset osoittavat, että moni potilas tarvitsee T4:n rinnalle T3-hormonia eli trijodityroniinia (kauppanimet Liothyronin ja Thybon, tai eläinperäiset yhdistelmälääkkeet Armour Thyroid ja Thyroid Erfa).

Tyroksiinimonoterapia ja yhdistelmäterapia/T3-monoterapia/eläinperäiset valmisteet ovat tällä hetkellä erittäin kiistanalainen asia. Siksi on nyt vaikea saada mitään hoitoa, olipa se tyroksiinia tai näitä muita lääkkeitä. Mutta tyroksiini on ylivoimaisesti yleisin lääke kilpirauhasen vajaatoimintaan.

Vuonna 2013 maassamme oli noin 290 000 tyroksiinin käyttäjää, ja yhteensä noin 3200 muiden yllämainittujen valmisteiden käyttäjää. Lisäksi arvioidaan että parisen sataa tuhatta potilasta on kokonaan diagnosoimatta (aivan kuten 2-tyypin diabeetikoita).

Monet diagnoosin ja T4-lääkityksen saaneet potilaat, arviolta vähintään 12 – 15 %, valittavat edelleen vajaatoimintaoireita ja voivat huonosti, vaikka verikokeet olisivat viitteissä. Jäljellä on edelleen väsymystä, aivosumua, ylipainoa ja yleistä huonovointisuutta. Monet ovat myös tottuneet huonoon oloonsa, eivätkä valita. Tai he uskovat olon johtuvan jostakin muusta kuin lääkityksestä.

Tähän asti monet endokrinologit ja muut lääkärit ovat pitäneet tällaisia valituksia potilaan mielenterveysongelmina. He eivät halua epäillä lääkityksessä olevan vikaa. Onhan kyseessä helppo sairaus: ”nappi aamulla ja menoksi”. Näin lääkäreille opetetaan.

T4 on kuitenkin melko epäaktiivinen varastohormoni, jonka pitää muuntua eri puolilla kehoa aktiiviseksi T3:ksi. Mutta kuten jokaisessa prosessissa, tässäkin voi esiintyä eri syistä aiheutuvia häiriöitä. Dejodinaasientsyymit muuntavat T4:n T3:ksi poistamalla T4:stä yhden jodiatomin. Tämä muunto on elintärkeä, ja kehossa kiertävän vapaan T3:n määrä on olennainen ihmisen hyvinvoinnille. Itse säätöjärjestelmä on mutkikas.

Uudet tutkimukset

Tässä artikkelissa tarkastellaan pientä yksityiskohtaa tästä säätöjärjestelmästä. Tämä on tyypillistä tieteelliselle tutkimukselle; tieto kasvaa pienin askelin.

Chicagolaisen Rushin yliopiston lääketieteen keskuksen tutkimusryhmä, endokrinologi Antonio Biancon (hän on ollut mukana laatimassa uusia amerikkalaisia hoitosuosituksia) johdolla, julkaisi tammikuun 2015 alussa kaksi rinnakkaista tutkimusta. Toinen tutkimus on eläintutkimus, ja toinen tehtiin kuolleilla ihmisillä.

Eläintutkimukseen kuului rottien kilpirauhasten poisto. Kun tutkijat sen jälkeen yrittivät normalisoida hormonitasoja pelkällä levotyroksiinilla, he eivät onnistuneet siinä. Eläimet osoittivat kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita, erityisesti aivoissa, mikä voisi selittää sen, miksi eräät ihmiset valittavat älyllisen toiminnan puutteista tyroksiinihoidolla. Tutkijat pystyivät normalisoimaan kiertävän T3:n tasot ja parantamaan oireita T4 + T3-yhdistelmähoidolla.

Ihmistutkimus paljasti perinnöllistä vaihtelua kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla. Tutkijat arvioivat, että geenin Thr92Ala-D2 mutaatio on olemassa 12 – 36 %:lla väestöstä. Tämä yleinen mutaatio vaikeuttaa muuntoa T4:stä T3:ksi. Tutkijat havaitsivat negatiivisia muutoksia aivoissa niillä potilailla, joilla on vaikeuksia muuntaa T4 > T3. Sellaiset potilaat pitävät yleensä yhdistelmähoitoa parempana.

Ihmistutkimus tehtiin, koska tri Bianco halusi tietää, miksi tyroksiinimonoterapia toimii huonosti niin monilla potilailla. Tutkimukseen osallistui noin sata kuollutta ihmistä. Se menee niin syvälle geenitutkimuksen alueelle, että en kirjoita siitä sen enempää, kuin että muuttuneet D2-entsyymit ovat kertyneet Golgin laitteen alueelle, jossa niitä ei yleensä esiinny, ja ne voivat aiheuttaa dejodinaasitoiminnan häiriöiden lisäksi hermostoa rappeuttavia sairauksia, mm. Huntingtonin tautia ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä.

D2-mutaatio on hermostoa rappeuttavien sairauksien riskitekijä. Sairaudet saattavat pahentua kun nämä potilaat sairastuvat kilpirauhasen vajaatoimintaan, sanoo tri Bianco.

Tri Bianco jatkaa: ”Eräät muuttuneen D2:n aiheuttamat geenimuutokset osoittivat hapetusstressin olemassaolon. Onneksi hapetusstressiä neutraloivilla aineilla (antioksidanteilla) voidaan normalisoida näiden geenien ilmeneminen.
Tarvitaan vielä lisätutkimuksia samalla D2-mutaatiolla, jotta voidaan varmistaa, että osalla kilpirauhasen vajaatoimintapotilaista on yksi tai useampi riskitekijä alentuneeseen älylliseen toimintaan. Näyttää siltä, että potilaskohtaisesti räätälöity lääkitys on saavuttanut kilpirauhasen vajaatoiminnan ja saattaa varmistaa lääkityksen toimivuuden kaikilla potilailla.”

Suomessa on tutkittu hapetusstressiä hevosilla.

Hevosia on käytetty paljon antioksidanttien ja hapetusstressin tutkimiseen, koska hevosilla on korkea maksimaalinen hapenottokyky (VO2max) (Kinnunen ym. 2009). Hevosilla on myös korkea aerobinen kapasiteetti ja ne harjoittelevat mielellään korkealla intensiteetillä (Tyler, Golland, Evans, Hodgson & Rose 1998, 391). Näin ollen hapetusstressin vaikutukset huomataan helpommin hevosilla kuin ihmisillä (Kinnunen ym. 2009).

Eläintutkimusryhmän pohdintaa

Täytyy ymmärtää kolme perustavanlaatuista asiaa, jotta voitaisiin ymmärtää kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoa:
1. Miksi T4-monoterapialla hoidetuilla, normaalin TSH:n omaavilla, T3 ei saavuta normaalitasoa?
2. Vaikuttavatko alhainen T3 ja mahdollinen korkea T4 kilpirauhashormonien signalointiin?
3. Voidaanko yhdistelmäterapialla T4 + T3 normalisoida kilpirauhastasapaino ja T3:sta riippuvat markkerit?

Vastatakseen näihin kysymyksiin, tutkijat mallinsivat eläinten tilanteen käyttämällä suurta määrää rottia, joilta oli poistettu kilpirauhanen ja joita oli 7 viikon ajan hoidettu T4-monoterapialla tai yhdistelmällä T4 + T3. Hypotalamuksen D2:n erot ubikitinaatiossa aiheuttavat D2:n aktiivisuuden laskun suhteessa T4:ään hypotalamuksen ja muun kehon ja aivojen välillä. Tämä selittää sen, miksi tyroksiinimonoterapia ei onnistu samanaikaisesti normalisoimaan sekä TSH:ta että T3:a. T3:n matala taso ja T4:n korkea taso rottien seerumissa johtavat metabolisiin vaikutuksiin, kuten sitkeään hyperkolesterolemiaan ja suhteellisen matalaan mitokondriopitoisuuteen maksassa ja luurankolihaksissa. Korkea T4-pitoisuus vähentää D2-aktiivisuutta keskushermoston eri osissa, mikä yhdistettynä alhaisiin seerumin T3-pitoisuuksiin johtaa paikalliseen kilpirauhasen vajaatoimintaan. Ainoastaan yhdistelmäterapia T4 + T3 normalisoi täysin T3:sta riippuvat metaboliset markkerit ja geenien ilmenemisen. Nämä löydökset saattavat tukea yhdistelmäterapian käyttöä kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, ja saattavat johtaa tarpeeseen kehittää parempia farmakologisia malleja T3:n määräämiselle ja suorittaa laadukkaita satunnaistettuja tutkimuksia ihmisillä.

Tuloksia

Seerumin kilpirauhastoimintakokeita rotilla, joilta oli poistettu kilpirauhanen, käyttäen eri kilpirauhashormonikorvaushoitoja
Placebo, verrokit = leikkaamattomat rotat, placebopelletit ihon alla
Placebo-Tx = leikatut rotat, placebopelletit ihon alla
T4-mono = leikatut rotat T4-monoterapialla, pelletit ihon alla
T4/T3 comb = leikatut rotat T4/T3-yhdistelmällä, pelletit ihon alla
T4/T3-comb inj. = leikatut rotat T4/T3-yhdistelmällä, T4 pelletteinä ihon alla, T3 ruiskeena kerran vuorokaudessa
Hormonipelletit olivat hitaasti liukenevia, joten hormoniannokset pysyivät vakiona.

Placebo-hoidetuilla eläimillä seerumin TSH nousi ja T4, T3 ja rT3 laskivat odotetusti, T4/T3-suhde laski verrattuna verrokkieläimiin. Samanaikaisesti T4-monoterapialla hoidetuilla eläimillä TSH oli normaali, mutta T4 oli korkeampi ja T3 matalampi verrattuna verrokkeihin. Tästä seuraa korkeampi T4/T3-suhde. Yhdistelmähoidetuilla pellettieläimillä sen sijaan seerumin TSH, T4, T3 ja T4/T3-suhde olivat samat kuin verrokeilla. On huomattava, että yhdistelmähoidetuilla, T3:n ruiskeena kerran vuorokaudessa saaneilla eläimillä TSH oli noin kaksinkertainen, T3 hieman alentunut ja seerumin T4/T3-suhde noussut suhteessa verrokkeihin. Seerumin käänteinen trijodityroniini rT3 normalisoitui kaikilla kilpirauhashormonihoidoilla.

Osittainen T4 > T3-muunto ja dejodinaasien D1 ja D2 osuudet seerumin T3-pitoisuuteen T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla

Eri tavalla hoidettujen rottien kilpirauhasen toimintatestit osoittavat, että heikentynyt muunto T4 > T3 saattaa olla seerumin normaalin T3-pitoisuuden saavuttamista rajoittava tekijä. Tätä tutkittiin mittaamalla ensin kehon kokonaismuunto placeboverrokeilla ja T4-hoidetuilla rotilla T4-pitoisuuden funktiona.

de castro fig 1c

Verrokeilla muuntui noin 25 % T4:stä T3:ksi vuorokauden aikana. T4-monoterapiarotilla muuntui noin 20 %. Koska dejodinaasi D2:n toiminta estyy T4:n vaikutuksesta, tämän mukaan kohonnut seerumin T4-pitoisuus vähentää D2:n aikaansaamaa muuntoa.

Tämän hypoteesin testaamiseksi otimme perusverinäytteet niistä T4-rotista, joille annettiin sen jälkeen 2 mg propyylitiourasiilia (liikatoimintalääke joka estää D1:n toimintaa, PTU)/100 painogrammaa vuorokaudessa ja jotka tapettiin 48 tunnin kuluttua. Verrokeilla seerumin T3 laski PTU:n jälkeen noin 35 %, kun pudotus oli noin 60 % T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla.

de castro fig 1d

 

Näistä luvuista voi päätellä että dejodinaasi D1:n vaikutus seerumin T3-pitoisuuteen on paljon suurempi ja D2:n vaikutus paljon pienempi T4-monoterapialla kuin verrokeilla. Tämä ero vaikutuksissa vahvistettiin mittaamalla D1:n ja D2:n aktiivisuus erikseen maksassa ja ruskeassa rasvakudoksessa. Maksan D1-aktiivisuus laski noin 10 % T4-monorotilla, ruskean rasvakudoksen D2-aktiivisuus laski noin 40 % samassa eläinjoukossa(todennäköisesti kohonneen T4-pitoisuuden vuoksi).

Seerumin kolesteroli- ja triglyseriditasot

Seerumin kolesterolia säädetään alaspäin T3:n avulla, minkä takia kolesterolitaso lähes kaksinkertaistui kilpirauhasleikatuilla placebo-Tx-rotilla. Kolesterolitaso laski T4-monoterapiarotilla, mutta ei yhtä alas kuin terveillä verrokeilla. Ainoastaan yhdistelmähoitoa T4/T3 saaneilla rotilla kolesteroliarvo oli samalla tasolla kuin terveillä verrokeilla. Mutta T4/T3-yhdistelmähoidetuilla, jotka saivat T3:n ruiskeena, kolesteroli pysyi koholla. Triglyseridit kohosivat myös placebo-Tx-rotilla, mutta ne laskivat kaikilla hoidoilla normaalille tasolle.

D2-aktiivisuus rottien isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja hypotalamuksessa

On selvää, että T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla on alhaisempi ruskean rasvakudoksen D2-aktiivisuus korkeamman seerumin T4-pitoisuuden vuoksi. Päteekö tämä myös aivojen D2-aktiivisuuteen? Jotta saataisiin selville, miten D2-aktiivisuus eri kudoksissa vastaa kilpirauhasen vajaatoimintaan ja jatkuvasti koholla olevaan T4:ään, mitattiin D2:n aktiivisuus isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja hypotalamuksessa. Placebo-Tx-rottien isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja ruskeassa rasvakudoksessa D2-aktiivisuus nousi 8 – 20-kertaiseksi. Hypotalamuksen D2-aktiivisuus reagoi huomattavasti vähemmän, ja nousi vain 18 %. T4-monoterapia laski huomattavasti D2-aktiivisuutta suurimmassa osassa aivoalueita ja ruskeaa rasvakudosta. Mitattu D2-aktiivisuus oli huomattavasti alempi kuin verrokeilla. Hypotalamuksen D2:n aktiivisuus muuttui jälleen vähemmän, se pysyi 9 % terveiden verrokkien aktiivisuustason yläpuolella. Molempien yhdistelmähoidettujen ryhmien D2-aktiivisuus oli verrokkien tasolla, kun taas hypotalamuksen D2-aktiivisuuteen kumpikaan hoito ei juuri vaikuttanut.

T4-hoito ei siis vaikuttanut hypotalamuksen D2-aktiivisuuteen.

Ainoastaan jatkuva, ihonalaisten pellettien avulla annettu yhdistelmähoito normalisoi kaikki kilpirauhastasapainon parametrit. Tämä tieto on raportoitu jo kahdesti aiemmin, mutta me osoitamme tässä että sama on voimassa T3:sta riippuville biologisille vaikutuksille. Tällä löydöllä voi olla tärkeitä hoidollisia vaikutuksia.

 

Uudet tutkimukset haastavat oppilauseen, jonka mukaan T4-altistuksesta johtuva alentunut D2-aktiivisuus kompensoituu lisääntyneellä raaka-aineen saatavuudella, mikä pitää ennallaan tai jopa lisää T3-tuotantoa. Vaikka tämä ajatus on looginen, se vaatii kokeita jokaiselle D2:ta ilmentävälle kudostyypille erikseen, koska koko kehon T3-tuotanto D2-reitin kautta vähenee kohonneen T4/T3-suhteen takia. Havaitsimme aiemmin että T3-tuotanto seuraa T4-pitoisuutta D2:ta ilmentävissä soluissa vain tiettyyn rajaan saakka. On olemassa taitepiste, jonka jälkeen edelleen kohonnut T4 vähentää D2-aktiivisuutta ja T3-tuotanto putoaa. Taitepisteen kohta T4-pitoisuudelle riippuu solutyypistä. Tämä johtuu ilmeisesti eroista D2:n ubikitinaatiosta.  Tämä ilmiö korostuu todennäköisesti aivoissa, koska siellä käynnistyy samanaikaisesti D3:n ilmeneminen, mikä kiihdyttää paikallista T3:n poistumista.

Tämä tutkimus selittää, miksi on vaikeaa normalisoida seerumin T3 rotilla, joilta on poistettu kilpirauhanen (ja todennäköisesti myös ihmisillä), pelkällä T4:n annoskoon suurentamisella. Samalla kuin T4:n annos nousee, ja seerumin T4-pitoisuus nousee, T3:a tuotetaan tehokkaammin hypotalamuksessa kuin muissa kudoksissa. Seurauksena eri kudosten ja hypotalamuksen T3-tuotannon erilaisuudesta TSH:n tuotanto normalisoituu ennen kuin T4-annos on noussut tarpeeksi T3:n normalisoimiseksi. Tämä selittää myös miksi TSH on yleensä viitteiden alapuolella kilpirauhasleikatuilla potilailla, joiden seerumin T3 on normalisoitunut nostamalla T4-annosta. Lisäksi aivojen ja mahdollisesti muiden kudosten erilaiset vasteet kohonneelle T4/T3-suhteelle saattavat selittää jäljelle jääneet ”vajaatoiminnan kaltaiset” oireet potilailla, joiden seerumin TSH on normaali.

Aiemmat rottakokeet ovat osoittaneet, että vain yhdistelmäterapia T4 + T3 normalisoi kaikki kilpirauhastoiminnan parametrit yhtä aikaa. Tässä tutkimuksessa laajensimme tutkimusalaa osoittamaan, että ei vain kilpirauhasen toimintakokeet, vaan myös kilpirauhashormoneista riippuvat biologiset parametrit vaativat vakaata T4- ja T3-hormonin annostelua. On huomattava, että T3:n anto ruiskeena kerran vuorokaudessa ei riittänyt parametrien normalisointiin. Tämän mukaan T3:sta riippuvat kudokset eivät mahdollisesti siedä seerumin T3-tasojen vaihteluja.

Koska näiden tutkimusten havainnot saattavat vaikuttaa huomattavasti kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden hoitomenetelmiin, tutkimukset tulee toistaa muiden tutkijaryhmien toimesta ja laajentaa koskemaan myös ihmisiä.

Vaikka näiden tulosten laajentaminen koskemaan myös ihmisiä on loogista, ja suuri osa kilpirauhasen tietämyksestä onkin peräisin jyrsijätutkimuksista, johtopäätökset täytyy tehdä erittäin suurta varovaisuutta noudattaen. Rotilla kilpirauhanen tuottaa noin 40 % päivittäisestä T3-tuotannosta, kun se ihmisillä on noin 20 %.

Johtopäätös

 

Tämä tutkimus paljasti ettei D2:n ubikitinaatio ole yhtenevää eri kudoksissa, ja että hypotalamuksen kyvyttömyys ohjata D2-ubikitinaatiota on keskeinen elementti TRH/TSH-takaisinkytkennän säätelyssä. Tämä sallii kiertävien kilpirauhashormonien toimimisen aivolisäkettä ohjaavan TRH:n säätösignaalina.

Välttämällä liian suurta  T4/T3-suhdetta käyttämällä hitaasti liukenevia, ihonalaisia T4 ja T3 sisältäviä pellettejä yhdistelmähoitona pystyttiin normalisoimaan kilpirauhashormoneista riippuvat biologiset parametrit aivoissa, maksassa ja luurankolihaksissa.

Moniko potilas ei saa apua tyroksiinista?

Aamulehdessä 7.12.2014 oli artikkeli haapajärveläisestä eläkkeellä olevasta terveyskeskuslääkäristä, Seppo Junnilasta, joka eläkkeelle jäätyään alkoi tutkia kilpirauhasen vajaatoimintaa. Hän sanoi mm. löytäneensä tuoreen japanilaistutkimuksen, jonka mukaan 30 prosentille tutkituista vajaatoimintapotilaista ilmaantui vasta-aineita dejodinaasi2-entsyymiä kohtaan.

– Vasta-aine heikentää mahdollisesti D2:n toimintaa ja joissain kudoksissa voi olla T3:n vajausta, kun potilas käyttää pelkkää T4-valmistetta (tyroksiinia, toim. huom.).

Junnilan mielestä japanilaistutkimus osoittaa, että kilpirauhasen vajaatoiminta on monisyisempi sairaus kuin sitä on Suomessa totuttu pitämään.

Junnila jatkaa kertomalla miten Suomessa on ennenkin tulkittu väärin kilpirauhassairauksien syitä.

Lähdin siis etsimään tutkimusta PubMedistä, ja löysinkin sen.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16410660 lyhennelmä ja
http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.JSTAGE/endocrj/52.691 koko artikkeli

Association of antipituitary antibody and type 2 iodothyronine deiodinase antibody in patients with autoimmune thyroid disease.

Nakahara R1, Tsunekawa K, Yabe S, Nara M, Seki K, Kasahara T, Ogiwara T, Nishino M, Kobayashi I, Murakami M.

Author information

1Department of Clinical Laboratory Medicine, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi

Antipituitary antibody (APA) has been reported to be detected in patients with autoimmune thyroid disease. Type 2 iodothyronine deiodinase (D2) is expressed in both pituitary gland and thyroid gland. We studied the association of APA and D2 peptide antibody in patients with autoimmune thyroid disease.

Aivolisäkkeen vasta-aineita (APA) on löydetty autoimmuunia kilpirauhassairautta sairastavista potilaista. Dejodinaasi 2 (D2) esiintyy sekä aivolisäkkeessä että kilpirauhasessa. Tutkimme aivolisäkkeen vasta-aineen ja D2-peptidin vasta-aineen yhteyttä kilpirauhasen autoimmuunitulehduspotilailla.

APA and D2 peptide antibodies were measured in sera obtained from 42 patients with Hashimoto’s disease, 26 patients with Graves’ disease and 70 healthy control subjects.

APA- ja D2-vasta-aineita mitattiin 42 Hashimotopotilaan, 26 Graves/Basedowpotilaan ja 70 terveen verrokin seerumeista.

APA and D2 peptide antibody were elevated in patients with Hashimoto’s disease and patients with Graves’ disease, compared with control subjects. APA was positive in 32.4% (22/68), D2 peptide antibody was positive in 26.5% (18/68) of patients with autoimmune thyroid disease. APA was positive in 31.0% (13/42) of patients with Hashimoto’s disease and 34.6% (9/26) of patients with Graves’ disease. D2 peptide antibody was positive in 26.2% (11/42) of patients with Hashimoto’s disease and 26.9% (7/26) of patients with Graves’ disease.

APA- ja D2 peptidivasta-aineet olivat koholla Hashimoto- ja Basedowpotilaissa verrattuna verrokkeihin. APA oli positiivinen 32,4 %:lla (22/68), D2 peptidivasta-aineet olivat positiivisia 26,5 %:lla (18/68) autoimmuunitulehdusta sairastavilla. APA oli positiivinen 31,0 %:lla (13/42) Hashimotopotilaista ja 34,6 % (9/26) Basedowpotilaista. D2 peptidivasta-aineet olivat positiivisia 26,2 %:lla (11/42) Hashimotopotilaista ja 26,9 %:lla (7/26) Basedow-potilaista.

D2 peptide antibody was correlated with APA in patients with autoimmune thyroid disease. These results suggest that D2 antibody may be associated with APA in patients with autoimmune thyroid disease.

D2-peptidin vasta-aineet korreloivat aivolisäkkeen vasta-aineiden kanssa kilpirauhasen autoimmuunitulehdusta sairastavilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että D2-vasta-aineet voivat olla yhteydessä aivolisäkkeen vasta-aineisiin kilpirauhasen autoimmuunitulehduspotilailla.

Yhdysvaltain terveysviraston tutkimuksia T3-monoterapiasta, osa 2

Sarjan 1. osa löytyy täältä.

Tässä kirjoituksessa käsittelen artikkelia

Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine
Francesco S. Celi,corresponding author Marina Zemskova, Joyce D. Linderman, Sheila Smith, Bart Drinkard, Vandana Sachdev, Monica C. Skarulis, Merel Kozlosky, Gyorgy Csako, Rene Costello, and Frank Pucino

Tutkimus on jatkoa sarjan 1. osassa esitellylle tutkimukselle. Koehenkilöitä on nyt neljä enemmän, jotka pääsivät 1. osan loppuun vasta sen julkaisemisen jälkeen. Tutkimuksen reunaehdot on esitelty 1-osassa.

Tässä osassa tarkastellaan T3-monoterapian vaikutuksia verrattuna T4-monoterapian vaikutuksiin luustoon, sydämen toimintaan, veren rasva-arvoihin, insuliiniherkkyyteen, sokeriarvoihin, verenpaineeseen, energiankulutukseen lepotilassa, ja painoon.

Lähtökohta:

Tyroksiinimonoterapia perustuu olettamukseen, että muunto T4 > T3 tuottaa kohdekudoksiin tarpeeksi T3:a. Jyrsijäkokeissa on kuitenkin havaittu, ettei pelkkä tyroksiini palauta kaikkiin kudoksiin eutyreoosia. Aiemmat yhdistelmäterapiatutkimukset keskittyivät elämänlaatuun, ja muista kilpirauhashormonien vaikutuksista on olemassa rajallinen määrä tietoa
(Toim. huom.: tanskalaistutkimuksesta ei ollut tässä vaiheessa vielä tietoa).

Tavoite:

Tutkimuksen tavoite oli arvioida kilpirauhashormonikorvausta T4 + T3 sellaisilla annoksilla, jotka tuottavat samanlaisen TSH-vasteen.

Interventiot:

T3 ja T4 annettiin kolmesti vuorokaudessa, jotta TSH pysyisi välillä 0,5 – 1,5 mmol/l. Vapaaehtoiset olivat osastopotilaina saavutettuaan vakaan TSH:n vakaalla hormoniannoksella 6 viikon ajan.

Pääasialliset mitatut suureet:

Seerumin kilpirauhashormonit, rasva-arvot ja glukoosiaineenvaihdunnan osoittajat.

Tulokset:

TSH:ssa ei havaittu eroja eri hoidoilla. T3-monoterapia tuotti huomattavan painonpudotuksen ja 10,9 +/- 10,0 % pudotuksen kokonaiskolesterolissa, 13,3 +/- 12,1 % pudotuksen LDL-kolesterolissa ja 18,3 +/- 28,6 % pudotuksen apolipoproteiini B:ssä (liittyy LDL-kolesteroliin ja sen hiukkaskokoon). Merkittäviä eroja ei havaittu HDL-kolesterolissa, pulssissa, verenpaineessa, rasituksen siedossa tai insuliiniherkkyydessä.

Päätelmät:

Tyroksiinin korvaaminen liotyroniinilla vastaavilla annoksilla (riippuen aivolisäkkeen toiminnasta) vähensi painoa ja lisäsi kilpirauhashormonien vaikutusta rasva-aineenvaihduntaan, ilman havaittuja eroja sydämen toiminnassa tai insuliiniherkkyydessä.

Nykyisin hoidetaan kilpirauhasen vajaatoimintaa pääosin tyroksiinimonoterapialla. Se perustuu olettamaan, että kaikki kohdekudokset saavat riittävän määrän T3-hormonia muunnon kautta. Jyrsijöillä tehdyt tutkimukset osoittavat kuitenkin, että tyroksiinilla ei saada riittävää määrää T3-hormonia kaikkiin kohdekudoksiin, kun taas synteettisellä yhdistelmällä T4 + T3 se saadaan. Yhdistelmähoitotutkimukset eivät tähän mennessä ole juuri tuottaneet tietoa kilpirauhashormonien vaikutuksista muuhun kuin elämänlaatuun ja masennukseen.

Tässä tutkimuksessa arvioitiin useita kilpirauhashormonien vaikutuksia vasteena sellaisille T3- ja T4- hormonien annoksille, jotka tuottavat tasaisen TSH-tason.

Tutkimuksen tarkka menetelmä on kerrottu 1. osassa.

TULOKSET

Mitään haittavaikutuksia ei havaittu. Yksi potilas koki yleisen ahdistushäiriön T4-hoidossa kun hänen TSH:nsa oli 0,27 mmol/l. Hän sai kognitiivista käyttäytymisterapiaa kliiniseltä psykologilta, eikä hän tarvinnut ahdistuslääkitystä.

Korvaushoito ja kilpirauhashormonitasot

T3-annos oli 0,57 +/- 0,08 µg/kg * vrk ja T4-annos oli 1,68 +/- 0,33 µg/kg * vrk, T3/T4-suhde oli siis 0,34 +/- 0,05 (Taulukko 1).

celi tab 1a

celi tab 1b

Kuten oli odotettavissa, T3-monoterapian aikana aamulla mitattu T4V oli mittaamattoman alhaalla, ja aamun T3 korkeampi kuin T4-monoterapialla. T3 oli korkeampi koko vuorokauden ajan kuin T4-monoterapialla. TSH-tasoissa ei ollut eroja (Kuva 1). Vaikka T3-tasot vaihtelivat enemmän kuin T4-tasot, keskimääräiset T3-tasot pysyivät viitealueella koko vuorokauden ajan T3-monoterapiassa.

celi fig.1

Kehon paino ja koostumus (Taulukko 2)

(toim. huom. luuntiheys on täsmälleen sama molemmilla hoidoilla)

T3-hoito johti merkittävään painonlaskuun (T3 68,5 +/- 11,9 kg vs. T4 70,6 +/- 12,5 kg, P = 0,009), 13,3 +/- 12,1 % vähenemiseen LDL-kolesterolissa (P = 0,002) ja 18,3 +/- 28,6 % vähenemiseen apolipoproteiini B:n määrässä (P = 0,018).

celi tab 2

T3-monoterapia tuotti 22,3 +/- 27,0 %:n lisän SHBG-tasoihin. (SHBG kuvaa maksan toimintaa, toim. huom.) Merkittäviä eroja ei havaittu paastosokerissa, insuliinissa tai insuliiniherkkyydessä.

Elämänlaatukyselyt ja malliateria

Tutkimuksessa ei havaittu eroja SF-36-kyselyssä eikä terveysaiheisessa elämänlaatututkimuksessa. Malliateria ei osoittanut merkittäviä eroja syödyssä kokonaiskalorimäärässä eikä makroravinteiden parempana pitämisessä. Nälässäkään ei ollut eroja ennen ateriaa ja sen jälkeen. Tutkimuksen lopussa neljä potilasta piti molempia hoitoja yhtä hyvinä, viisi piti T4:ää parempana ja viisi T3:a parempana.

Sydämen toiminta ja rasitustesti

Leposykkeessä ja verenpaineessa ei havaittu eroja hoitojen välillä. Ei-merkittävä diastolisen verenpaineen nousu havaittiin T3-terapian aikana. Merkittäviä eroja ei havaittu kammiokoossa tai systolisen toiminnan parametreissä. Kukaan tutkittavista ei kokenut angina pectoris-oireita, eikä ST-T-aaltomuutoksia havaittu rasitustestin aikana tai siitä toivuttaessa.

Pohdintaa

Kudosten eutyreoosi (oikea hormonimäärä) vastaa kaikkien kudosten eutyreoosia. Se riippuu monen vaiheen tuloksista, mukaan lukien muunto esihormoni tyroksiinista aktiiviseen muuntotuotteeseen T3, eli liotyroniini, eli trijodityroniini. T3 on lopulta vastuussa signaloinnista kohdekudostasolla. Kiertävä ja solujen sisäinen T3-hormonin määrä hoidetuilla vajaatoimintapotilailla (eli heillä, joilla on riittämätön oma kilpirauhashormonituotanto) riippuu kokonaan ulkopuolelta tuodun tyroksiinin muuntumisesta T3:ksi. Tämän hoitavat dejodinaasientsyymit, jotka säätelevät kiertävän T3:n määrän ja sen saatavuuden kohdekudosten tasolla, ja jotka toimivat eräänlaisena esireseptoreina ja kudosspesifeinä kilpirauhastoiminnan modulaattoreina.

Yhdistelmäterapiaa T4 + T3 on ehdotettu hoidoksi niille potilaille, joilla oireet eivät katoa tyroksiinihoidolla. Useat tutkimukset ovat verranneet yhdistelmäterapiaa ja T4-monoterapiaa. Mutta nämä tutkimukset ovat keskittyneet psykologiaan ja elämänlaatuun, ja raportoineet vain rajallisesti muista kilpirauhastoiminnan vaikutuksista. Edelleen lääkkeet on annettu vain kerran vuorokaudessa ja käyttäen kiinteää T3-annosta, eikä TSH-tasoja ole vakioitu. Vain yksi tutkimus antoi muuttaa annosta, mutta tutkimus julkaisi vain psykologian ja elämänlaadun tuloksia.

Tässä on raportoitu systemaattisesti erot kilpirauhasvaikutuksista kohdekudoksissa eutyreoottisessa tilanteessa. Aiemmassa tutkimuksessamme on määritelty T3/T4-suhde. Vaikka keskimääräinen T3-taso pysyikin viitteissä, T3-monoterapia johti merkittävästi korkeampaan seerumin T3-pitoisuuteen. Tämä ei ole yllättävää, sillä tyypin 2 dejodinaasia pidetään erittäin tärkeänä hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasakselin toimijana. Näin ollen tämä akseli on luultavasti herkempi T4:n jarruttavalle vaikutukselle kuin T3:n.

Tyroksiinin korvaaminen T3:lla aiheutti tilastollisesti merkittävän painonpudotuksen. Kilpirauhashormonit ovat tärkeimmät perusaineenvaihdunnan säätelijät, joten on todennäköistä, että painonpudotus johtuu aineenvaihdunnan kiihtymisestä, eikä pienemmästä ruokamäärästä. Erot aineenvaihdunnassa olivat niin pieniä, ettei niitä pystytty näkemään mittauksissa. 50 kcal/vrk ei ole suuri ero.

Tyroksiinin korvaaminen T3:lla aiheutti tilastollisesti merkittävän vähennyksen veren rasva-arvoissa. Tämä viittaa kilpirauhashormonien suurempaan vaikutukseen maksassa, ja kohonnut SHBG tukee tätä olettamaa. Vaikutus on samankaltainen kuin kolesterolilääkkeillä. Maksan kilpirauhasvaikutus voi johtua ensimmäisen läpimenon vaikutuksista, koska suun kautta otettu T3 oletettavasti tuottaa korkeammat pitoisuudet maksaan kuin muihin elimiin. Tämä erilainen vaste näyttää rajoittuvan rasva-aineenvaihduntaan ja SHBG:hen, kun taas insuliiniresistenssissä ei havaittu eroja. Tämä on merkittävää, koska liikatoiminta liittyy lisääntyneeseen maksan glukoneogeneesiin (sokerin tuottoon, aamunkoittoilmiö, toim-huom.), ja selkeä tyreotoksikoosi aiheuttaa tunnetusti 2-tyypin diabetesta.

Vaikka yksilöiden muutokset rasvaparametreissä korreloivat vahvasti, muut parametrit eivät korreloineet. Otoksen pienestä määrästä johtuen emme voi sulkea pois yksilöiden erilaista kudosvastetta T3-monoterapialle.

Vaikka seerumin T3 kasvoi merkittävästi, T3-monoterapia ei aiheuttanut suuria muutoksia sydämen tai luuston toimintaan, EKG-tutkimusten, maksimirasitustestien ja DXA-tutkimusten mukaan. Muutoksia ei myöskään havaittu verenpaineessa, pulssissa eikä verisuonten sisäpinnan toiminnassa. Sydänlihas, luulihakset ja luusto sisältävät 2-tyypin dejodinaasia. Nämä kudokset, kuten aivolisäkekin, ovat ainakin osittain riippuvaisia T4:n solunsisäisestä muunnosta solujen T3-määrän ylläpitämiseksi, ja ovat näin oletettavasti vähemmän herkkiä kohonneelle seerumin T3-tasolle joka johtuu T3-terapiasta. Maksassa sen sijaan kudosten T3-määrä riippuu lähes täysin kiertävän T3:n määrästä.

Päätelmä: tämän farmakologisen todistustutkimuksen tulos viittaa siihen, että T3-monoterapia T4-monoterapian sijasta kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa johtaa painon laskuun ja toivottaviin muutoksiin seerumin rasvaprofiilissa ilman havaittavia sivuvaikutuksia. T3-monoterapia voisi sopia sellaisille kilpirauhasen vajaatoimintapotilaille, jotka sairastavat jotain toista sairautta, kuten sydän- ja verisuonisairautta, diabetesta, dyslipidemiaa tai lihavuutta, jossa painonhallinta ja kolesterolin agressiivinen alentaminen ovat erityisen tärkeitä. Tarvitaan lisätutkimuksia pitkäaikaisvaikutusten ja sen selvittämiseksi, mikä potilasryhmä voisi hyötyä T3-monoterapiasta, sekä yhdistelmäterapian metabolisista vaikutuksista.

Tutkijoilla ei ole taloudellisia kytköksiä.

Yhdysvaltain terveysviraston tutkimuksia T3-monoterapiasta, osa 1

Tutkijat julkaisivat kaksi artikkelia samasta tutkimuksesta. Käsittelen niitä peräkkäin.

Kyseessä oli National Institutes of Health, eli Yhdysvaltain terveysvirasto.

Julkaisut ovat:

The pharmacodynamic equivalence of levothyroxine and liothyronine. A randomized, double blind, cross-over study in thyroidectomized patients
Francesco S. Celi1, Marina Zemskova2, Joyce D. Linderman1, Nabeel I. Babar1, Monica C. Skarulis1, Gyorgy Csako3, Robert Wesley4, Rene Costello3, Scott R. Penzak5, and Frank Pucino5

1Clinical Endocrinology Branch, National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
2Section of Reproductive Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
3 Department of Laboratory Medicine, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
4 Hospital Epidemiology, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
5Pharmacy Department, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland

Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine
Francesco S. Celi,corresponding author Marina Zemskova, Joyce D. Linderman, Sheila Smith, Bart Drinkard, Vandana Sachdev, Monica C. Skarulis, Merel Kozlosky, Gyorgy Csako, Rene Costello, and Frank Pucino

Ensimmäisessä artikkelissa vuodelta 2010 haetaan siis annosvastaavuutta tyroksiinin ja trijodityroniinin välillä, ja toisessa artikkelissa sitä käyttäen tutkitaan kehon vastetta näille hormoneille, kummallekin erikseen. Niissä siis verrataan T4-monoterapiaa ja T3-monoterapiaa.

Tavoite: Määrittää farmakodynaaminen vastaavuus levotyroksiinin ja levotrijodityroniinin välille, käyttäen satunnaistettua kaksoissokkotutkimusta hoitomenetelmän vaihdolla.

Tutkimus tehtiin NIH:n kliinisessä keskuksessa. Tutkimukseen osallistui 10 potilasta, joilta oli poistettu kilpirauhanen.

Menettely: Osanottajia hoidettiin vuorotellen levotrijodityroniinilla tai levotyroksiinilla, pyrkien TSH-arvoon 0,5 – 1,5 mmol/l vähintään 30 vuorokauden ajan ennen osastolla tapahtuvaa näytteenottoa. Näytteenoton jälkeen koehenkilöt vaihtoivat toiseen hoitotapaan ja sama menettely toistettiin.

 

Mitatut suureet: TSH:n aikafunktion alle jäävä pinta-ala 0 – 60 minuutin ajalta (AUC 0-60) ja TSH:n huippupitoisuus (Cmax) TRH-stimulaatiotestin jälkeen, kokonaisannokset l-T4 ja l-T3 (µg/kg), sekä suhdeluku l-T4/l-T3.

 

Tulokset:TSH:n alkuarvolle ei havaittu eroja hoitovaiheille l-T3 ja l-T4 päivittäisillä keskimääräisillä annoksilla 40,3 +/- 11,3 µg T3 ja 115,2 +/- 38,5 µg T4, T4/T3-suhteella 0,36 +/- 0,06. TRH-stimulaatio tuotti samanlaiset TSH-vasteet molemmilla terapioilla: AUC 0-60 oli 326,1 ja 247,1 mmol*min/l ja Cmax oli 6,83 ja 5,23 mmol/l.

 
Päätelmät:

Tämä on ensimmäinen tutkimus joka etsii vastaavuutta T3- ja T4-terapioiden välillä mittaamalla TSH:n ja TRH-stimuloidun TSH-vasteen. Terapeuttinen vastaavuus saavutettiin noin suhteella 1:3.

 

Johdantoa

Veressä kiertävä määrä kilpirauhashormoneja, trijodityroniini (T3) ja tyroksiini (T4), on nettotulos näiden hormonien erityksestä kilpirauhasesta sekä esihormoni T4:n perifeerisestä dejodinaasien suorittamasta muunnosta aktiiviseksi T3:ksi ja epäaktiiviseksi käänteiseksi T3:ksi (rT3). Kokeelliset tiedot ja matemaattiset mallit osoittavat perifeerisen muunnon olevan tärkeä osa T3-tuotannosta. Kunkin dejodinaasin ja elimen osuutta muunnossa ei kuitenkaan ole osoitettu kokeellisesti. Ei myöskään tunneta kovin hyvin dejodinaasien roolia riittävien hormonitasojen ylläpitäjinä korvausterapian aikana. Joka tapauksessa dejodinaasit mahdollistavat tyroksiinin käytön ainoana korvaavana hormonina. Tämä hoitotapa on turvallinen, yksinkertainen ja hyvin siedetty. T3-monoterapiaa käytetään yleisesti korvaushoidon alasajossa ennen diagnostisia ja hoidollisia radiologisia toimenpiteitä. Tämä mahdollistaa kilpirauhasen vajaatoimintatilan lyhentämisen. Vaikka tutkimukset eivät ole osoittaneet yhdistelmähoidon T4 + T3 olevan ylivoimaisesti parempi kuin tyroksiinimonoterapia, yhdistelmäterapiaa käytetään yleisesti niiden potilaiden hoidossa, joiden oireet jäävät jäljelle tyroksiinimonoterapialla hyvistä laboratoriotuloksista huolimatta. Toisaalta T3-monoterapiassa on joitain haasteita johtuen T3:n lyhyestä puolittumisajasta kehossa. Lopulta, koska yksinkertainen kerran päivässä otettava T3-annos ei estä vajaatoimintaoireiden esiintymistä, tarvitaan monta annosta päivässä. Tällä hetkellä on olemassa rajallinen määrä tietoa sen arvioimiseksi, mikä on riittävä korvaushoitomäärä T3:lle verrattuna T4:ään. Tässä tutkimuksessa kuvataan vakaan tilan vastaavuutta T3: T4 kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla.

 

Osanottajat ja tutkimuksen rakenne

Osanottajille asetettiin seuraavat ehdot: BMI (painoindeksi) 20 – 30, aiemmin käyttänyt pelkkää tyroksiinia vähintään 1,6 µg/kg. Pois suljettiin henkilöt, joilla oli ollut käytössä kilpirauhashormoneja estävä lääkitys, joilla oli jäljellä huomattava kilpirauhastoiminta, korkea verenpaine tai sydän- ja verisuonisairautta, raskaus tai hormonaalinen ehkäisy, tai diabetes, kolesteroli vähintään 6,2 mmol/l, ja/tai triglyseridit vähintään 2,5 mmol/l.

Tutkimus oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus terapian vaihdolla (Tämä on tutkimushierarkiassa korkeimmalla luotettavuustasolla. Toim. huom). Satunnaisen ryhmiin jaon jälkeen potilaille annettiin lääkitys, T4 tai T3, otettavaksi kolmesti päivässä ennen aterioita. Annosta säädettiin kahden viikon välein TSH-arvojen saamiseksi välille 0,5 – 1,5. Kun TSH oli pysynyt tällä tasolla vähintään 30 vuorokautta samalla lääkeannoksella, potilaat otettiin osastolle laboratoriokokeisiin. Sen jälkeen vaihdettiin terapia ja toistettiin menettely.

Laboratoriokokeet

S-TSH (0,4 – 4,0 mmol/l)
T3 (1,39 – 3,31 nmol/l)
T3V   (2,8 – 6,5 pmol/l)
T4V (10 – 25 pmol/l)

Verikokeet TSH, T3 ja T4V otettiin toisen sairaalapäivän aamuna alkaen klo 6. TRH-testi tehtiin ruiskuttamalla suoneen 200 µg TRH:ta 10 tunnin paaston jälkeen aamulla klo 8:00. Näytteet otettiin katetrin kautta kohdissa -15, 0, 5, 10, 15, 20, 30 ja 60 minuuttia.

Tutkimuksen lääkkeet annettiin jauheina kapseleissa. Jauheet olivat joko T4, T3 tai plaseboa. T4-kapseleissa oli joko 5, 10 tai 33 µg, T3-kapseleissa joko 2,5, 10 tai 16 µg hormonia. Lääkeannossäätöjä tehtiin paitsi hormoneille myös plasebolle. Ne teki kaksi sokkouttamatonta lääkäriä ja kliininen farmaseutti. T4-terapian osanottajat jatkoivat samalla lääkeannoksella kuin ennen tutkimusta. T3-terapiassa aloitettiin suurin piirtein puolella annoksella verrattuna laskennalliseen annokseen perustuen tyroksiiniannoksen ennen tutkimusta. Tämä tehtiin ylimenokauden liikatoiminnan välttämiseksi. Myöhemmin T3-alkuannos vähennettiin 1/3:aan laskennallisesta annoksesta. Plasebokapseleita säädettiin, jotta sokkoutus varmistuisi T4-hoidon aikana. Hoidon noudattamista valvottiin kyselemällä potilailta ja laskemalla kapselit. Jokaisen seurantakäynnin aikana seurattiin seuraavia oireita: ahdistus, sydämentykytykset, vapina, huono lämmönsieto, masennus, väsymys, ummetus, kuva iho, ja huono kylmänsieto. Löydöt kirjattiin ylös. Seuraajat olivat sokkoutettuja tutkijoita. Jotta vältettäisiin tarpeettomia säätöjä, sokkouttamattomat tutkijat saivat tietää potilaiden itse raportoimat ohjelman noudattamiset. Potilaat saivat 1-6 kapselia annosta kohti riippuen kokonaisannosvaatimuksesta. Kaikki tehtiin sen eteen, että jokaisessa päivän annoksessa olisi yhtä paljon tutkittavaa lääkettä.

Tulokset

Karsinnan jälkeen jäi jäljelle 10 potilasta, joilta oli poistettu kilpirauhanen. Heistä 9 oli naisia ja yksi mies. Taulukko 1 kertoo osanottajien tiedot.

celi tab 1

Yhtään vakavaa sivuvaikutusta ei rekisteröity. Yksikään potilas ei valittanut liikatoimintaoireista (ahdistus, sydämentykytys, vapina, heikko lämmönsieto) tai vajaatoimintaoireista (masennus, väsymys, ummetus, kuiva iho) osastolle tullessaan. Systolinen verenpaine oli T3-monoterapialla 117,6 +/- 12,5 mmHg ja T4-monoterapialla 111,1 +/- 6,9 mmHg. Diastolinen verenpaine oli T3-monoterapialla 73,11 +/- 11,3 mmHg ja T4-monoterapialla 69,2 +/- 8,2 mmHg. Syke oli 66,0 +/- 5,4 lyöntiä/min T3-monoterapialla ja 64,9 +/- 6,9 lyöntiä/min T4-monoterapialla. Mitkään eroista eivät ole tilastollisesti merkitseviä.
Tutkimuksen lopussa kolme potilasta piti T3-terapiaa parempana, neljä piti T4-terapiaa parempana ja kolme piti molempia yhtä hyvänä.

Hormonikorvaushoito

Molemmat terapiat vaativat huomattavan pitkän ajan vakiinnuttaakseen TSH:n halutulle alueelle 0,5 – 1,5 mmol/l. T3-monoterapia vaati 228 +/- 142 (117 – 559) vuorokautta ja T4-monoterapia 223 +/- 75 ( 119 – 290) vuorokautta. Keskimääräinen korvausannos oli 40,3 +/- 11,3 µg/vrk T3 (0,57 +/- 0,08 µg/kg/vrk) vs. 115,2 +/- 38,5 µg/vrk T4 (1,59 +/- 0,28 µg/kg/vrk). T3:T4-suhde oli näin ollen 0,36 +/- 0,06. Yksilölliset T3:T4-suhteet vaihtelivat 0,29:sta 0,46:een.

Kilpirauhashormonitasot

Kuten oli odotettavissa, T3-hoidettujen 30 päivän vakaan hormoniannoksen ja TSH-arvon jälkeen T4 ja T4V painuivat mittaamattoman alas.

 

celi tab 2

Toisaalta T4V oli viitteissä T4-hoidetuilla (21 +/- 4 pmol/l). Vaikka molemmissa hoidoissa T3-arvot olivat viitteissä, ne olivat huomattavasti ylemmät T3-hoidetuilla kuin T4-hoidetuilla. TSH oli molemmilla hoidoilla samalla tasolla. Jotta nähtäisiin kiertävien kilpirauhashormonien muutokset, otettiin yhtenä päivänä sarja verikokeita. Keskimääräiset kokonais-T3-arvot olivat viitteissä koko 24 tunnin ajan T3-terapialla, mutta ne vaihtelivat enemmän kuin T4-hoidetuilla. T3-tasot olivat myös korkeampia T3-hoidetuilla kuin T4-hoidetuilla koko näytteenottojakson ajan.

celi fig 3

TRH-stimulaatiotesti

Aivolisäkkeen vasteen tutkimiseksi tehtiin kahdeksalle vapaaehtoiselle TRH-testi injektoimalla 200 µg TRH:ta ja mittaamalla verestä vaste. Korkein mitattu TSH-arvo Cmax oli T3-hoidetuilla 6,83 mmol/l ja 5,23 mmol/l T4-hoidetuilla. Pinta-ala käyrän alla AUC 0-60 oli 326,1 mmol*min/l T3-hoidetuilla ja 247,1 mmol’min/l T4-hoidetuilla. Nämä tulokset olivat tilastollisesti katsoen samanlaiset.

celi fig 4

Pohdintaa

Kilpirauhashormonit ovat tärkeässä osassa lähes kaikkien elinjärjestelmien kehityksessä ja toiminnassa, ja niiden tasapainoa ylläpitää tarkoin säädelty, moniosainen varmistettu järjestelmä. Kilpirauhashormonien muunto edustaa tärkeää hormonitoiminnan säätelyä, koska se säätää T3-hormonin saatavuutta kohdekudoksen tasolla. Hormonikorvaushoito perustuu olettamukseen, että perifeerinen muunto ulkoisesta lähteestä peräisin olevasta T4:stä aktiiviseksi T3:ksi tuottaa riittävästi T3-hormonia eri kohdekudoksiin. Kliiniset ja in vitro-tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että muunto voi olla tärkeässä roolissa eri kilpirauhasen vajaatoimintaoireiden esiintymisessä. Edelleen on yleisesti havaittu, että vaikka veren TSH- ja kilpirauhashormonipitoisuudet olisivatkin viitteissä, suuri osa T4-monoterapialla hoidetuista potilaista valittaa vajaatoimintaoireita. Nämä havainnot ovat johtaneet T4 + T3-yhdistelmähoitokokeiluihin kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa. Eräät tutkimukset ovat osoittaneet pientä parannusta potilaiden vointiin, mutta suurin osa suurista tutkimuksista eivät osoita hyötyjä tai yhdistelmähoidon ylivoimaista paremmuutta. Kuitenkin yhdistelmähoidot ovat endokrinologien ja yleislääkärien yleisessä käytössä. On huomattava, että suurin osa tutkimuksista ei käyttänyt fysiologista annostelua, vaan yhdistelmähoito otettiin kerran vuorokaudessa ja T3-hormoniannos oli vakio. Toisaalta kahdesti vuorokaudessa annettava T3-hoito syöpäpotilaiden T4-hoitoa alas ajettaessa ennen radiologista toimenpidettä on muodostunut vakiohoidoksi. Tämä hoito on hyvin siedetty ja sitä käytetään vajaatoimintaoireiden minimoimiseksi. T3-hoidon kapea hoitoikkuna ja lyhyt puoliintumisaika ovat huomattavia esteitä T3-hoidon vakaan tason saavuttamiseksi. Yllättäen ei ole tutkittu T3:n ja T4:n farmakologista vastaavuutta käyttäen kapeaa TSH-aluetta. Ainoa tutkimus T3-monoterapian käytöstä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon tehtiin TSH:n vaihdellessa subkliinisestä vakavan vajaatoiminnan osoittaviin arvoihin asti. Tällä hetkellä korvataan yleensä noin 50 % tyroksiinitarpeesta T3:lla, vaikka ei juuri ole olemassa kokeellista tietoa korvauksen riittävyydestä.

Tässä tutkimuksessa päätettiin korvata T4 T3:lla kolmesti vuorokaudessa, jotta saavutettaisiin mahdollisimman vakaat T3-tasot läpi vuorokauden, ja vältettäisiin liian korkeat T3-tasot.

Vaikka osanottajien pientä määrää voitaisiinkin pitää tutkimuksen suurimpana heikkoutena, sen tärkein rajoite on tiukka seuranta-aikataulu ja lääkkeenotto kolmesti vuorokaudessa. Myös kapea TSH-alue oli rajoite, sillä sitä ei voi realistisesti toistaa yleisessä endokrinologian praktiikassa. TSH:n tavoitealueen saavuttaminen kesti erittäin pitkään molemmilla hoitotavoilla. Tämä oli yllättävää, koska olisi voinut olettaa että T4-monoterapialla tasapainon saavuttaminen olisi käynyt melko nopeasti verrattuna T3-monoterapiaan. Tämä saattaa olla selitettävissä sillä, että kolmesti päivässä otettava lääke tuo mukanaan jonkin verran lääkityksen noudattamattomuutta. Myös lääkityksen säätö kahden viikon välein onnistuu T3-monoterapialla, mutta ei T4-monoterapialla T4:n pidemmästä puoliintumisajasta johtuen.

Joka tapauksessa, jos T3:n osittaminen päivän aikana tulee käyttöön, T3 voisi korvata T4:n noin suhteessa 1:3 rajoitetuksi ajaksi ajettaessa T4 alas radiojoditutkimusta ja -hoitoa varten. Tämä vähentää liian korkeiden T3-määrien esiintymistä tai huomattavaa alilääkitystä, ja vähentää näin TSH-stimulaation ja vajaatoimintaoireiden kestoa. Edelleen tutkimusdata voi olla todiste terapeuttisen T3-korvauksen tai yhdistelmähoidon hyväksi siinä vaiheessa, kun hitaasti vaikuttava T3-valmiste tulee kaupallisesti saataville.

Tämä tutkimus on saanut tukea Yhdysvaltain valtion eri elimiltä.

Jatkuu…