Endocrine (2019) 66:70–78

https://doi.org/10.1007/s12020-019-02052-2

KATSAUS

T4 + T3-yhdistelmähoito: onko nähtävissä edistystä?

Wilmar M. Wiersinga¹

Vastaanotettu: 15. heinäkuuta 2019 / Hyväksytty: 5. elokuuta 2019 © Tekijä (t) 2019

Yhteenveto

T4 + T3-yhdistelmähoidon hoitosuositus julkaistiin vuonna 2012. Tässä katsauksessa selvitetään, ymmärretäänkö asia paremmin 7 vuotta myöhemmin. Tyytymättömyys T4-monoterapiaan on edelleen suurta. Pysyvät oireet koostuvat pääasiassa väsymyksestä, painonnoususta, muistin ja ajattelun ongelmista sekä mielialan häiriöistä. T4-monoterapia liittyy alhaisiin seerumin T3-tasoihin, jotka vaativat usein TSH:ta alle viitealueen painavia L-T4-annoksia T3-V:n normalisoimiseksi. Perifeerisen kudoksen kilpirauhasen toimintakokeet T4-hoidon aikana osoittavat lievää kilpirauhasen liikatoimintaa TSH:lla <0,03 mU/l, ja lievää kilpirauhasen vajaatoimintaa TSH:lla 0,3-5,0 mU/l; kudokset ovat lähinnä eutyreoosia, kun TSH on välillä 0,03-0,3 mU/l. Tämä selittyy löydöksellä, jossa todetaan, että vaikka T4 yleensä ubikitinoituu ja sitä kautta hajoaa, hypotalamuksen T4 on melko vakaa ja vähemmän herkkä ubikitinaatiolle ja hajoamiselle. Normaali seerumin TSH ei siksi välttämättä osoita eutyreoosia. Pysyvät oireet LT4:llä hoidetuilla potilailla ymmärretään puutteellisesti normaalista seerumin TSH:sta huolimatta. Yksi hypoteesi on, että DIO2-geenissä, (jota tarvitaan T3:n paikalliselle muunnolle T4:stä) oleva muunnos, SNP (Thr92Ala), häiritsee sen kinetiikkaa ja/tai vaikutusta, johtaen aivojen paikalliseen kilpirauhashormonin puutteeseen. Pysyvien oireiden tehokasta hoitoa ei ole vielä toteutettu. T4 + T3 -yhdistelmähoitoa voidaan kokeilla valituilla potilailla kokeellisena n =1-tutkimuksena. Vuoden 2012 ETA-hoitosuositus pätee edelleen tähän tarkoitukseen. Hyvin suunnitellut satunnaistetut kliiniset tutkimukset valituilla potilailla ovat avainasemassa edistymisen saavuttamiseksi. Tänä aikana koko asia on monimutkaistunut kaupallisten ja poliittisten vaikutusten takia, mikä käy ilmi T3-tablettien hintojen kovasta noususta Britanniassa, aggressiivisista painostusryhmistä ja Britannian ylähuoneessa tehdyistä esityksistä.

Wilmar M. Wiersinga

wmwiersinga@amc.uva.nl1

Endokrinologian ja aineenvaihdunnan laitos, Akateemisen lääketieteen keskus, Amsterdamin yliopisto, Amsterdam, Alankomaat

Avainsanat: Hypotyreoosi   ^●   Yhdistelmähoito   ^●   T4   ^●   T3

Johdanto

Vuonna 2012 Euroopan kilpirauhaslääkärien yhdistys (ETA) julkaisi ensimmäisen hoitosuosituksen T4 + T3-yhdistelmähoidosta kilpirauhasen vajaatoiminnassa [1]. Nyt on kulunut seitsemän vuotta, ja mietin, onko asiassa edistytty. Haluaisin käsitellä tätä kysymystä esittämällä samat kysymykset kuin vuoden 2012 hoitosuosituksissa esitettiin.

Onko L-T4:llä hoidetuilla kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla tyydyttämätöntä hoitotarvetta?

Vuonna 2012 ilmoitettiin, että 5-10%:lla levotyroksiinilla (L-T4) hoidetuista kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivistä potilaista, joilla oli normaali seerumin TSH, oli kilpirauhassairauteen ja L-T4-terapiaan liittyviä oireita (heikentynyt elämänlaatu, psykologinen stressi ja kognitiiviset häiriöt) [1]. Tämä lausunto perustui kolmeen väestöpohjaiseen tutkimukseen Yhdistyneestä kuningaskunnasta, Alankomaista ja Norjasta [2 – 4]. Sen jälkeen väestössä ei ole enää tehty tutkimuksia, mutta vuonna 2017 American Thyroid Association (ATA) -sivustolla (Yhdysvaltain kilpirauhaslääkärien yhdistys) julkaistu kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden kyselytutkimus osoitti huomattavaa tyytymättömyyttä hoitoon [5]. Niiden vastaajien keskuudessa, joilla ei ollut heidän itse ilmoittamaansa masennusta, elämän stressitekijöitä tai sairauksia (n = 3670), tyytyväisyys asteikolla 1-10 L-T4:llä oli 5 (IQR 3-7), tyytyväisyys L -T4 + L-T3:llä oli 6 (IQR 3-8), ja tyytyväisyys potilailla, jotka käyttivät kuivattua kilpirauhasuutetta (DTE), oli korkein (pistemäärä 7, IQR 5-9) (p <0.0001). Niiden joukossa, jotka olivat tyytymättömiä hoitoonsa (~ 22% vastaajista, jotka ottivat L-T4:ta tai L-T4 + L-T3:ta, ja 14% DTE:n käyttäjistä), asiaankuuluvat alueet, joiden tunnistettiin aiheuttavan tyytymättömyyttä, oli väsymys tai energiataso (77%), painonhallinta (69%), muisti tai muut älylliset ongelmat (58%) ja mieliala (45%) [5]. Kyselyn tulokset ovat todennäköisesti harhaisia, koska tyytymättömät potilaat ovat todennäköisemmin osallistuneet tutkimukseen kuin potilaat, jotka olivat tyytyväisiä hoitoonsa. Toinen harha saattaa olla suhteellisen suuri subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan osuus osallistujien keskuudessa, koska viime vuosikymmeninä tyroksiinin korvaaminen on aloitettu vähitellen aiempaa alhaisemmilla seerumin TSH-pitoisuuksilla (vuonna 2009 keskimääräisen TSH: n ollessa 7,9 mU/l) [6]. Viimeaikaiset tutkimukset eivät ole osoittaneet kilpirauhaseen liittyvien oireiden lievenemistä tai elämänlaadun paranemista subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan levotyroksiinihoidon jälkeen, etenkään vanhemmilla henkilöillä [7 – 9]. Tyytymättömyys hoidon lopputulokseen voisi siten liittyä monien subkliinistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavien vanhempien potilaiden osallistumiseen kyselytutkimukseen.

Onko L-T4: llä hoidettujen kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden valituksille olemassa biologinen peruste?

Vuonna 2012 havaittiin viisi mahdollista syytä jatkuville valituksille [1].

1.    Taudin krooniseen luonteeseen liittyvät epäspesifiset syyt

Tietoisuus kroonisesta sairaudesta ja kilpirauhaslääkkeiden elinikäisestä riippuvuudesta voivat tehdä potilaista onnettomia ja vähemmän terveitä [1]. Ei ole tehty eteneviä tutkimuksia, joiden avulla olisi testattu hypoteesia siitä, eroavatko potilaiden asenteet, terveyskäsitykset ja mieliala ennen L-T4-hoitoa heillä, joilla on jäljellä oireita heistä, joilla ei ole jäännösoireita hoidon jälkeen. Laadulliset haastattelututkimukset osoittavat, että potilailla on yleensä heikko ymmärrys tilastaan [10]. Kun he kokevat kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita alkuperäisen diagnoosin yhteydessä, tautiherkkyyden tunne (ja sitoutuminen L-T4:ään) on parempi, mutta potilaat, jotka voivat huonosti normaalista seerumin TSH-arvosta huolimatta, tunsivat jäävänsä ilman jatkoselvittelyjä normaalin laboratoriotuloksensa vuoksi. Yleislääkärien ja hoitajien keskuudessa tehdyt laadulliset tutkimukset ovat paljastaneet riittämätöntä osaamista lääkkeiden keskinäisvaikutuksista ja levotyroksiinin farmakokinetiikasta [11]. Ammattilaiset luottavat enemmän verikokeiden tuloksiin kuin kliinisiin oireisiin tyroksiiniannoksen säätämisessä. Tietojen vaihtoa rajoittaa yleensä aika ja se keskittyy usein oireisiin eikä potilaan koulutukseen. Huonon lääkehoidon suurimmaksi syyksi todettiin potilaiden heikko sitoutuminen lääkehoitoon, vaikka muutkin tekijät, kuten muut sairaudet ja lääkitykset mainittiin. Tästä seuraa, että lääkäreiden ja potilaiden vuorovaikutuksen parantaminen voisi vähentää kilpirauhasen optimaalisen lääkehoidon esteitä.

2.  Liittyvät autoimmuunisairaudet

Liittyviä autoimmuunisairauksia esiintyy 14%: lla potilaista, joilla on Hashimoton tauti, ja 10%:lla potilaista, joilla on Basedowin tauti [12]. Ei tiedetä, kuinka usein jäljelle jääneet oireet johtuvat huomioimatta jääneistä liittyvistä autoimmuunisairauksista.

3.  Kilpirauhasen autoimmuniteetti itsessään

On edelleen epäselvää, johtuvatko tietyt oireet kilpirauhasen autoimmuniteetista itsestään. Esimerkiksi pelkästään TPO-vasta-aineiden esiintyminen muuten eutyreoottisissa henkilöissä on liitetty masennukseen joissakin väestöpohjaisissa tutkimuksissa, mutta ei toisissa [1]. Kilpirauhasen antigeenien täydellinen poisto täydellisellä tyreoidektomialla (kilpirauhasen poistoleikkaus) aiheuttaa kilpirauhasen vasta-aineiden asteittaisen häviämisen. Jotta voitiin selvittää, parantavatko tyreoidektomiat oireita, jotka jatkuivat Hashimoton kilpirauhastulehduksesta kärsivillä potilailla, vaikka heillä oli normaalit kilpirauhasen toimintakokeet samalla, kun he saivat kilpirauhashormonikorvaushoitoa, tehtiin satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa verrattiin täydellistä tyreoidektomiaa lääkehoidon jatkamiseen [13]. Täydellinen tyreoidektomia paransi terveyteen liittyvää elämänlaatua ja väsymystä, kun taas lääkehoito ei parantanut niitä. 18 kuukauden kohdalla mediaani-TPO-Ab-arvot laskivat 2232:sta 152 kU/l:aan leikkausryhmässä ja 2052:sta 1300 kU/l:aan lääkehoitoa saaneessa ryhmässä.

4.  L-T4-annoksen riittämättömyys

Aikaisempien tutkimusten mukaan L-T4:ää käyttävillä NHANES-tutkimuksen osallistujilla, joilla oli normaali seerumin TSH, seerumin kokonaisen ja vapaan T4:n pitoisuudet ovat korkeammat, ja kokonaisen ja vapaan T3:n pitoisuudet matalammat kuin terveillä tai vastaavilla verrokeilla [14]. Alle viiterajan olevia T3-V-arvoja havaitaan noin 15%:lla levotyroksiinia saavista kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivistä potilaista [15]. Siksi voidaan kysyä, voisiko matala seerumin T3-taso olla syynä jäännösoireille, ja edellyttääkö se suurempia L-T4-annoksia T3-tasojen normalisoimiseksi. Tämä ei kuitenkaan vaikuta kovin todennäköiseltä. Hieman pienemmät tai korkeammat L-T4-annokset eivät tuottaneet mitattavissa olevia muutoksia kilpirauhasen oireissa, hyvinvoinnissa tai elämänlaadussa [16, 17], eikä merkittäviä eroja aineenvaihdunnassa [18]. Toisessa tutkimuksessa arvioitiin täydellisen tyreoidektomian vaikutusta, joka poistaa kilpirauhasen T3-erityksen kokonaan [19]. Leikkauksen jälkeisiä T3-V-tasoja tyroksiinihoidon aikana verrattiin ennen leikkausta vallinneeseen seerumin T3-V-tasoon samoilla yksilöillä: leikkauksen jälkeinen T3-V oli korkeampi kuin ennen leikkausta potilailla, joilla leikkauksen jälkeinen TSH oli <0,03 mU/l, muuttumaton potilailla, joilla leikkauksen jälkeinen TSH oli 0,03-0,3 mU/l ja alempi potilailla, joilla on leikkauksen jälkeinen TSH 0,3-5,0 mU/l [19]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että tarvitaan tyroksiinin TSH-suppressiivisia annoksia seerumin T3-tasojen pitämiseksi samanlaisina kuin ennen kilpirauhasen poistoa. Se tarjoaa perustelun T3-korvaushoidolle [20]. Ei kuitenkaan ole olemassa hyvää näyttöä siitä, että alhainen seerumin T3-V tai alhainen T3-V / T4-V-suhde olisi yhteydessä pysyviin oireisiin. Alhaisesta seerumin T3-V:sta L-T4-hoidon aikana vastuussa oleva mekanismi liittyy tyypin 2 dejodinaasiin (DIO2). Tämä entsyymi katalysoi T4:n dejodinaatiota T3:ksi kilpirauhasen ulkopuolisissa kudoksissa ylläpitäen siten seerumin T3-tasoja tyroksiinihoidon aikana. DIO2:lla on lyhyt puoliintumisaika (≈60 min.), joka lyhenee edelleen (20 min) vuorovaikutuksessa T4:n kanssa, mikä johtaa DIO2:n ubikitinaatioon ja proteosomaaliseen hajoamiseen [21]. Hypotalamuksen DIO2 on, toisin kuin muut kudokset, melko vakaa ja vähemmän herkkä ubikitinaatiolle [22]. Siten, kun muussa kehossa DIO2-välitteinen T3-tuotanto vähenee asteittain kasvavilla L-T4-annoksilla DIO2:n ubikitinaation vuoksi, hypotalamuksen/aivolisäkkeen T3-tuotanto ei vähene, ja seerumin TSH:n normalisoimiseksi tarvittava L-T4-annos on pienempi kuin seerumin T3:n normalisoiva annos. Tästä seuraa, että normaalin seerumin T3-V-tason saavuttamiseksi on annettava suhteellisen suuri L-T4-annos, joka todennäköisesti painaaa seerumin TSH:n hyvin matalaksi.

5.  L-T4-hoitomuodon riittämättömyys

Perifeerisen kudoksen kilpirauhasen toimintakokeet tyroksiinihoidolla on arvioitu ennen täydellistä tyreoidektomiaa ja vuosi leikkauksen jälkeen [23]. Potilailla, joilla leikkauksen jälkeinen oli TSH ≤ 0,03 mU/l, oli lievä liikatoiminta kudostasolla, potilailla, joiden TSH oli välillä 0,03 – 0,3 mU/l, perifeeristen kudosten toimintakokeet olivat lähinnä eutyreoosia ja potilailla, joilla TSH oli välillä 0,3-5,0 mU/l, potilaalla oli lievä kudoksen kilpirauhasen vajaatoiminta (taulukko 1). L-T4:n korvaaminen annoksilla, jotka normalisoivat seerumin TSH:n, ei normalisoi kaikkia kilpirauhashormonin signaloinnin systeemisiä markkereita, mukaan lukien seerumin LDL-kolesteroli ja kokonaiskolesteroli [24]. Normaali seerumin TSH ei siis ole tae kaikissa kohdekudoksissa esiintyvästä eutyreoosista [15, 25]. On pääteltävä, että L-T4 -hoito ei kykene aikaansaamaan eutyreoosia samanaikaisesti kaikissa kohdekudoksissa. Juuri se johtopäätös, jonka Escobarit tekivät heidän nykyisin tunnetuissa kokeissaan kilpirauhashormonin korvaamisesta kilpirauhasen vajaatoiminnassa: vain L-T4+L-T3-yhdistelmä voi varmistaa samanaikaisen eutyreoosin kaikissa kudoksissa [1]. Vaikka L-T4 ei ehkä ole ihanteellinen kilpirauhashormonin korvaushoito, suurin osa potilaista on tyytyväinen sen tulokseen. Ei ymmärretä, miksi osa potilaista kokee jatkuvia oireita. On oletettu, että kyseessä on tietty yksittäisen nukleotidin polymorfismi (SNP) DIO2:ssä, nimittäin Thr92Ala. Mielenkiinto tähän snippiin heräsi varhaisesta löydöstä, että Thr92Ala liittyi heikentyneeseen psyykkiseen hyvinvointiin tyroksiinimonoterapialla ja parempaan vasteeseen T4+T3-yhdistelmäterapialla [26]. Jopa 80% aivojen solunsisäisestä T3:sta syntyy T4:n paikallisesta dejodinaatiosta T3:ksi, jota katalysoi D2. Eräät tutkimukset osoittavat vähentynyttä D2-aktiivisuutta Thr92Ala:n läsnä ollessa [27], mutta toiset huomioivat SNP:n normaalia entsyymikinetiikkaa [28]. Hollantilainen väestöpohjainen tutkimus raportoi, että tämän D2-polymorfismin Ala/Ala-genotyyppi esiintyy 11,3%:lla T4:n käyttäjistä ja 10,7%:lla koko väestöstä; kummassakaan ryhmässä SNP ei liity seerumin TSH:n, T4-V:n, T3-V:n tai T3-V/T4-V-suhteen eroihin, terveyteen liittyvään elämänlaatuun eikä kognitiiviseen toimintaan [29]. Äskettäin Thr92Ala-proteiiniin liittyviä solujen poikkeavuuksia on tutkittu edelleen. Proteiinin Ala92-version puoliintumisaika on pidempi kuin villityypin, se sijaitsee ektooppisesti (poissa normaalilta paikaltaan) Golgin laitteessa ja muuttaa ihmisten aivojen tiettyjen alueiden geneettistä profiilia tavalla, joka muistuttaa neurodegeneratiivista sairautta, ilman todisteita vähentyneestä kilpirauhashormonin signaloinnista [30]. Viimei-simmän tutkimusraportin mukaan D2 on kuljettajaproteiini, joka kierrättää ER:n (endoplasminen retikulum, solulimassa oleva onteloinen kalvosto, solulimakalvosto) ja Golgin laitteen välillä [31]. Thr92-Ala-substituutio aiheuttaa ER-stressiä, aktivoi laskostumattoman proteiinin vasteen (UPR), kertyy trans-Golgiin ja tuottaa vähemmän T3:ta. Hiirellä, jolla on Ala92 DIO2-muunnos, esiintyy UPR:aa ja kilpirauhashormonien puutetta eri aivoalueilla, kun taas ulkopuolelta annettu L-T3 parantaa älyllistä suoriutumista. Primääri kilpirauhasen vajaatoiminta vahvistaa Ala92 DIO2 -fenotyyppiä, vastaten vain osittain tyroksiiniin. On pääteltävä, että edelleen ymmärretään huonosti jatkuvien valitusten alkuperä L-T4: llä hoidetuilla kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla, joilla on normaali seerumin TSH. Toisaalta voidaan myös päätellä, että L-T4-monoterapia ei todennäköisesti ole ihanteellinen tapa korvata kilpirauhashormonien puute. Endokrinologien keskuudessa vuonna 2013 tehdyssä tutkimuksessa kävi ilmi, että kun potilailla oli pysyviä oireita TSH-tavoitearvojen saavuttamisesta huolimatta, 84% vastaajista testasi muita syitä, 11% lähetti potilaan perusterveydenhoitoon ja 3,6% vaihtoi L-T4+L-T3-yhdistelmään; 22% mittasi T3-V:n [32].

Onko todisteita siitä, että L-T4+L-T3-yhdistelmähoito auttaa kilpirauhaspotilaita paremmin kuin L-T4-monoterapia?

Vuoden 2006 meta-analyysissä, jossa 11 RCT:ssä (satunnaistettu kontrolloitu tutkimus) verrattiin L-T4-monoterapiaa L-T4+L-T3-yhdistelmähoitoon, ei löytynyt eroja eri lopputuloksissa (elämänlaatu, kognitio, mieliala tai oireet) [1]. Haittavaikutukset eivät myöskään eronneet hoitojen välillä. Viimeisimmässä RCT:ssä ei myöskään ole eroja [33]. Monia, ellei kaikkia RCT-tutkimuksia, voidaan kritisoida monissa suhteissa, esimerkiksi valintaharhasta, joka johtuu etiologialtaan ja ennusteeltaan heterogeenisten potilasryhmien sisällyttämisestä koejoukkoon, todellisen vaikutuksen laimentamisesta oireisten potilaiden pienellä osuudella, pienen otannan, vääristä TSH-tavoitearvoista, muunnon tehok-kuusvaihtelun aiheuttamasta sekoittavasta tekijästä, hoitovasteen laajasta vaihtelusta ja elämänlaatuinstrumentin pienestä vaikutuskoosta [34]. Seitsemässä RCT-tutkimuksessa potilailta kysyttiin, mitä tiettyä hoitojaksoa he pitivät parempana: 48% piti parempana T4+T3-hoitoa, 25% piti parempana T4-hoitoa ja 27%:lla ei ollut väliä [1]. Potilaat, jotka satunnaistettiin saamaan T4 + T3-hoitoa, pudottivat 0,5-1,5 kg, kun taas potilaat, jotka satunnaistettiin T4:lle, pudottivat 0,1-0,5 kg. Viimeaikaiset tutkimukset eivät kuitenkaan ole pystyneet vahvistamaan mieltymysten ja kehon painon muutosten välistä suhdetta [35, 36]. Kaikissa hoitosuosituksissa todetaan, että L-T4:n tulisi olla ensisijainen hoito kilpirauhasen vajaatoimintapotilaille [37].

Voisiko olla niin, että tutkimuksia, joissa verrataan L-T4 + L-T3 -yhdistelmähoitoa ja L-T4-monoterapiaa, ei ole kohdistettu oikealle populaatiolle?

Tämä on hyvinkin mahdollista. Tulokset saattavat olla erilaisia, kun sovelletaan erilaisia valintaperusteita. Uudet RCT:t voidaan harkita rajoitettaviksi potilaisiin, joilla on pysyviä oireita ja/tai erityisiä genotyyppejä, kuten Thr92Ala DIO2. Muitakin polymorfismeja pitäisi harkita tutkittaviksi, kuten aivoille spesifin kilpirauhashormoni-kuljettajaproteiinin OATP1C1n SNP:t, jotka on liitetty uupumukseen ja masennukseen, mutta ei neurokognitiiviseen toimintaan eikä T4:n+T3:n pitämiseen parempana [1]. Mielenkiintoista kyllä, tanskalainen RCT löysi kaksi SNP: tä (Thr92Ala DIO2 ja rs17606253 MCT10 -monokarboksylaatti-kuljettajaproteiini 10), jotka liittyvät suosituimpaan hoitoon: T4+T3 -hoito oli mieluisempi 42%:lla, kun molemmat SNP:t puuttuivat, 63% kun toinen oli läsnä, ja 100%, jos molemmat SNP:t olivat läsnä [35].

Ketkä potilaat voivat saada L-T4 + L-T3 -yhdistelmähoidon?

Vuoden 2012 ETA-ohjeissa ehdotetaan, että “L-T4+L-T3-yhdistelmähoitoa voidaan pitää kokeellisena lähestymistapana lääkitystä noudattavilla, L-T4-hoidetuilla kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, joilla on jatkuvia oireita huolimatta viitealueella olevista seerumin TSH-arvoista, jos he ovat aiemmin antaneet tukensa kroonisen sairautensa hoitamiseksi, ja siihen liittyvät autoimmuunisairaudet on suljettu pois. T4+T3-yhdistelmähoitoa ei suositella raskaana oleville naisille eikä potilaille, joilla on sydämen rytmihäiriöitä” [1]. Italialaiset ja brittiläiset kilpirauhaslääkärien yhdistykset ovat hyväk-syneet nämä suositukset, kun taas ATA:lla on neutraalimpi kanta [37]. Edelleen ehdotetaan, että yhdistelmähoito lopetetaan, jos oireet eivät ole vähentyneet kolmen kuukauden kuluttua. Huoli T4+T3-yhdistelmähoidon pitkäaikaisesta turvallisuudesta on edelleen olemassa, mutta Skotlannissa tehdyn 17-vuotisen havainnoivan väestötutkimuksen tulokset, jotka koskevat liotyroniinin (T3) käyttöä, ovat rauhoittavat [38]. Verrattuna potilaisiin, jotka ottavat vain L-T4: tä (n = 33955), potilailla, jotka käyttivät L-T3:ta (joko L-T4:n kanssa tai ilman, n = 400), ei ollut suurentunut sydän- ja verisuonisairauksien, eteisvärinän tai murtumien riski ikäkorjauksen jälkeen. Bisfosfonaatti- tai statiinireseptien lukumäärässä ei ollut eroa, mutta antipsykoottisten lääkkeiden uusien reseptien riski oli lisääntynyt (riskisuhde 2,26, CI 1,64-3,11), suhteessa L-T3-reseptien määrään [38]. Vuonna 2017 ATA:n jäsenten keskuudessa etsittiin tekijöitä, jotka johtaisivat vaihtoehtoisiin hoitomuotoihin T4:llä hoidetuilla kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla [39]. Erityisesti oireiden esiintyminen (mukautettu todennäköisyys 25,6), mutta myös alhainen seerumin T3, DIO2 -polymorfismi ja potilaan pyyntö (mukautettu todennäköisyys 2,3-2,6) lisäsi lääkärin halukkuutta määrätä T3:a sisältävää terapiaa, kun taas korkeampi ikä ja muut sairaudet heikensivät halukkuutta. Kilpirauhasen puuttumisella, sukupuolella ja painoindeksillä ei ollut vaikutusta. Yhdistelmähoidon kysyntä lisääntyy Yhdysvalloissa, Kanadassa, Australiassa ja useimmissa Euroopan maissa [40, 41]. Tätä kuvaa hyvin T4+T3-hoidon korvaushakemusten jyrkkä 3,8-kertainen kasvu Tanskassa heinäkuun 2012 – kesäkuun 2013 ja heinäkuun 2013 – kesäkuun 2014 välisenä aikana (kuva 1) [41]. Tämä valtava kasvu johtui todennäköisesti kilpirauhasen vajaatoiminnan ja sen hoidon saamasta laajasta julkisuudesta tiedotusvälineissä. Näyttää siltä, että T4+T3-asiasta on tullut todellinen “hype”. Tanskalaisessa julkaisussa on myös paljon tietoa siitä, mitä tosielämässä tapahtuu yhdistelmähoidon suhteen (taulukko 2) [41]. Tietysti vuoden 2012 ETA-ohjeita ei noudateta monissa tapauksissa. Ohjeissahan suositellaan reseptien määräämistä ja annoksen muuttamista valtuutettujen sisätautilääkäreiden tai endokrinologien toimesta, ei yleislääkärien eikä lainkaan potilaiden itsensä toimesta. Huolestuttavaa on niiden potilaiden suuri osuus, joiden seerumin TSH:n ollessa diagnoosin aikaan <10 mU/l, mikä tarkoittaa, että heillä oli subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta, mikä voi johtaa hoidon hyödyn vähenemiseen ja mahdollisesti ylihoitoon [7, 8, 42].

Mikä on sopiva annos L-T4 + L-T3-yhdistelmähoidossa?

L-T4+L-T3 -yhdistelmähoidon suositeltu annos vuoden 2012 ETA-ohjeissa perustuu siihen olettamaan, että eutyreoosi voidaan saavuttaa samanaikaisesti kaikissa kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden kudoksissa vain LT4+L-T3-annossuhteella, joka jäljittelee ihmisen kilpirauhasen fysiologista T4:n ja T3:n erityssuhdetta (joka on lähellä painosuhdetta 13: 1) [1]. Morreale de Escobarin ym. kokeellisista eläintutkimuksista johdettu olettama voi olla tai ei olla totta. L-T4: n ja L-T3: n farmakodynaaminen vastaavuus on arvioitu satunnaistetussa,

Kuva 1 L-T4 + L-T3-yhdistelmähoidon korvaushakemusten määrä Tanskassa kasvoi 3,8-kertaisesti ajalla heinäkuu 2013 – kesäkuu 2014 verrattuna aikaan heinäkuu 2012-kesäkuu 2013, todennäköisesti voimakkaan kilpirauhasen vajaatoiminnan ja sen hoidon mediajulkisuuden aiheuttamana [ 41 ]

kaksoissokkoutetussa, ristikkäistutkimuksessa 10:llä potilaalla, joilta on poistettu kilpirauhanen [43]. Tavoite (TSH ≥ 0,5 mU/l, mutta enintään 1,5 mU/l vähintään 30 päivän ajan) saavutettiin keskimääräisellä päiväannoksella, joka oli joko 115 ± 38,5 μg L-T4 tai 40 ± 11 μ.g L-T3 (L-T4:n ja L-T3:n suhde 0,36 ± 0,06). Pääteltiin, että L-T4:n terapeuttinen korvaaminen L-T3:lla saavutettiin suhteessa noin 3:1. Toisin sanoen 30 μg T4 voidaan korvata 10 μg:lla T3 ilman muutoksia seerumin TSH:ssa. Siten yksinkertainen menetelmä halutun annossuhteen saavuttamiseksi L-T4:n ja L-T3:n välillä on seuraava. Annos x on päivittäinen L-T4-annos, μg, joka on johtanut normaaliin seerumin TSH-arvoon. Tarvittava päivittäinen L-T3-annos μg (nimeltään y) saadaan muodossa y = x: 20. Pyydetty päivittäinen L-T4-annos, μg (nimeltään z), saadaan muodossa z = x − 3y (taulukko 3) [1]. L-T4 voidaan antaa kerran päivässä, mutta päivittäinen L-T3-annos tulisi jakaa kahteen annokseen, yksi ennen aamiaista ja suurin ennen nukahtamista [1]. Perustelut päivittäisen L-T3-annoksen jakamiselle kahteen (tai jopa kolmeen) annokseen ovat L-T3:n suhteellisen lyhyt puoliintumisaika, seerumin huippupitoisuuden T3-arvot 2-4 tuntia lääkkeenoton jälkeen ja seerumin T3:n fysiologinen vuorokausivaihtelu, jonka huippuarvo on noin kello 4 ja alin arvo noin klo 15–17 [44]. T4+T3-yhdistelmähoito ehdotetaan aloitettavaksi L-T4 L-T3-annossuhteella välillä 13: 1 – 20: 1 [1].

Taulukko 2 “tosielämän” tiedot T4+T3-yhdistelmähoidosta Tanskassa Internet-pohjaisen kyselytutkimuksen [ 41 ]mukaan

Taulukko 3 Yksinkertainen menetelmä sopivien L-T4- ja L-T3-annosten laskemiseksi T4 + T3-yhdistelmähoidolla [1]

Seerumin T3-V/T4-V-suhde (pmol/l – pmol/l) kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, jotka saavat L-T4-korvaushoitoa, on 0,24 (IQR 0,20-0,28), joka on alempi kuin terveiden verrokkien arvo 0,32 (IQR 0,27-0,37) [16]. RCT:ssä seerumin T3-V/T4-V-suhde on 0,30 (IQR 0,25-0,45) L-T4 + L-T3-yhdistelmähoidon aikana, korkeampi kuin arvo 0,24 (IQR 0,18-0,25) L-T4-monoterapian aikana, mutta silti jonkin verran alhaisempi kuin verrokeilla [1]. Tanskalaisessa retrospektiivisessa havainnointitutkimuksessa raportoidaan potilaista, joilla on pysyviä oireita huolimatta L-T4-hoidosta ja normaalista seerumin TSH-arvosta [45]. Hoito muutettiin L-T4 + L-T3-yhdistelmähoidoksi suhteessa 17:1 (paino / paino). 12 kuukauden jälkeen 65% sai avun ja 35% ei saanut apua. Ryhmien välillä ei ollut eroja seerumin T4:n vähenemisessä (vastaavasti-18 ja -4,5 nmol/l) eikä seerumin T3: n nousussa (vastaavasti+0,28 ja +0,25 nmol/l).

Mitä valmisteita voidaan käyttää L-T4 + LT3-yhdistelmähoidossa ja miten niiden käyttöä tulisi seurata?

Vuoden 2012 ETA-ohjeissa suositellaan erillisten L-T4- ja L-T3-tablettien käyttöä yhdistelmähoidossa, koska saatavissa olevien yhdistelmätablettien annossuhteet L-T4 / L-T3 ovat 4:1, 5:1 ja 10:1 (taulukko 4). Nämä suhteet ovat merkitsevästi erilaisia kuin suositellut suhteet 13:1 – 20:1. Jos annoksen säätäminen on tarpeen, on myös kätevämpää muuttaa vain yhden komponentin, mieluummin L-T3:n, annosta [1]. L-T3:n farmakokinetiikan kannalta L-T3:n hitaasti vapauttava valmiste olisi tervetullut, mutta sitä ei ole toteutettu. Thyromaxin, L-T3-tabletin, jonka lisäaineena on mikrokiteinen selluloosa ja magnesiumstearaatti, toivottiin vapauttavan T3:a hitaasti, mutta sen seerumin T3-profiili on samanlainen kuin Cytomelin [ 46 , 47 ]. Yksi annos T3-sulfaattia tuotti vakaan seerumin T3-pitoisuuden 48 tunnin ajaksi, mutta tästä mielenkiintoisesta havainnosta ei ole enää kuulunut mitään [48]. Vuodesta 2012 lähtien on kuitenkin markkinoille tullut matalan pitoisuuden L-T3-tabletteja (kuten 5 μg Cytomelia). Tablettien jakaminen puoliksi on hyödyllistä, jos vaaditaan pieniä annoksia, 2,5 tai 7,5 μg L-T3. Tämän kehityksen taustalla on epäilemättä suuri kiinnostus yhdistelmähoitoon. Tämän kehityksen kielteisenä puolena on pantava merkille tiettyjen lääkeyhtiöiden toteuttama L-T3 -tablettien hintojen nousu, jota ei voida hyväksyä. Esimerkiksi Isossa-Britanniassa yhden 20 μg:n geneerisen L-T3-tabletin hinta nousi yhtäkkiä 0,16:sta 9,22 puntaan. Englannin julkisen terveydenhuollon L-T3-reseptien kokonaiskustannukset olivat 758 975 puntaa elokuussa 2013; määrä nousi melkein kymmenkertaiseksi 7 018 679 puntaan heinäkuuhun 2018 mennessä huolimatta pienemmästä lääkemääräysten määrästä [49]. Tämä kaikki johti laajalle levinneeseen potilaiden huoleen, julkisuuteen tiedotusvälineissä ja aloitteeseen parlamentin ylähuoneessa. Lordi Huntin (Kings Heath) tekemä aloite kuuluu: “Ylähuone pahoittelee, että vuoden 2018 lääketieteellistä lääkehuoltoa (kustannuksia) koskevat säädökset eivät ehdota mitään toimenpiteitä Concordian ja muiden yritysten perimien korkeiden Liothyroninin hintojen suhteen kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitamiseksi, jolloin potilaita estetään näin saamasta tätä välttämätöntä lääkettä” [50]. Lopuksi potilaat pitivät kuivattua kilpirauhasuutetta, DTE:tä, parempana verrattuna L-T4: ään RCT:ssä [51] ja verkkosivustopohjaisessa kyselytutkimuksessa [5]. DTE:tä ei suositella hoitosuosituksissa, mutta potilaiden parempana pitämää lääkettä tulisi tutkia perusteellisemmin.

Taulukko 5 Vuoden 2012 ETA-suosituksissa esitetyt, tulevia tutkimuksia koskevat ehdotukset L-T4 + L-T3:n käytöstä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa [ 1 ]

1. Etenevät tutkimukset kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, jotka aloittavat L-T4-hoidon, joissa verrataan lähtötilanteen arvoja niiden välillä, jotka tulevat ja eivät tule saamaan apua LT4-monoterapiasta.
2. Kokeet, joissa tutkitaan L-T4 / L-T3 -annossuhdetta, joka parhaiten vastaa seerumin FT4 / FT3-pitoisuussuhdetta terveillä koehenkilöillä.
3. Satunnaistetut kliiniset tutkimukset, joissa verrataan L-T4 + L-T3-yhdistelmähoitoa ja L-T4-monoterapiaa kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, joilla on pysyviä oireita ja / tai jotka kantavat polymorfismeja kilpirauhashormonin kuljettajaproteiineissa ja dejodinaaseissa.
4. Tutkimukset hitaasti vapautuvalla L-T3-valmisteella.
5. Etenevät tutkimukset, joissa arvioidaan L-T4 + L-T3 -yhdistelmähoidon pitkäaikaista tehokkuutta ja turvallisuutta.

Mikään näistä ehdotuksista ei ole toteutunut seitsemän vuotta myöhemmin, kesäkuussa 2019

Mitkä ovat tämän aiheen tulevaisuuden tutkimusalueet?

Sen jälkeen, kun ETA:n hoitosuositus julkaistiin vuonna 2012, monet T4 + T3-yhdistelmähoitoa koskevat kysymykset ovat selventyneet. Tyypin 2 dejodinaasin SNP:ien (kuten Thr92Ala) oletetun roolin selvittämisessä on tapahtunut paljon edistystä, mutta vielä on epäselvää, miksi jotkut L-T4-potilaat kokevat pysyviä oireita normaalista seerumin TSH:sta huolimatta. Yhdistelmähoidon kiistanalainen rooli voidaan mielestäni ratkaista vain tekemällä paljon enemmän kliinisiä tutkimuksia. On vakava asia, että toistaiseksi yhtäkään vuoden 2012 hoitosuosituksessa ehdotetuista tutkimuksista ei ole toteutettu (Taulukko 5). Tämä on vielä huolestuttavampaa siksi, että tyytymättömyys hoidon tuloksiin kasvaa, ja kliininen ongelma on nyt saanut poliittisia sävyjä. Kliinisestä tutkimuksesta tulee hankalampaa, kun mukana on politiikka.

Eettisten normien noudattaminen

Eturistiriidat Kirjoittaja ilmoittaa, ettei hänellä ole mitään eturistiriitaa.

Eettinen hyväksyntä Tämä artikkeli ei sisällä kirjoittajan suorittamia tutkimuksia ihmisillä.

Tietoinen suostumus Tämä artikkeli on katsaus kirjallisuudessa julkaistuihin artikkeleihin. Katso alkuperäiset artikkelit, jos haluat tietoja osallistujien tietoisesta suostumuksesta aikaisempiin tutkimuksiin.

Kustantajan huomautus: Springer Nature on edelleen puolueeton julkaistuissa kartoissa esitettyjen lainkäyttövaltuuksien ja institutionaalisten yhteyksien suhteen.

Avoin saatavuus Tämä artikkeli on jaettu Creative Commons Attribution 4.0 -lisenssin kansainvälisellä lisenssillä (  http: // creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja jäljentämisen mihin tahansa mediaan, mikäli annat asianmukaisen hyvityksen alkuperäiselle tekijälle ja lähteelle, jos annat linkin Creative Commons-lisenssiin ja ilmoitat, onko muutoksia tehty.

Lähteet

1. WM Wiersinga, L. Duntas, V. Fadeyev, B. Nygaard, MP Vanderpump, 2012 ETA guidelines: the use of L-T4+L-T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur. Thyroid J. 1, 55–71 (2012)
2. P. Saravanan, W.-F. Chau, N. Roberts, K. Vedhara, R. Greenwood, C.M. Dayan, Psychological well-being in patients on ‘adequate’ doses of L-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin. Endocrinol. 57,577-585 (2002)
3. E.M. Wekking, B.C. Appelhof, E. Fliers, A.H. Schene, T. Huyser,J.G.P. Tijssen, W.M. Wiersinga, Cognitive functioning and wellbeing in euthyroid patients on thyroxine replacement therapy for primary hypothyroidism. Eur. J. Endocrinol. 153, 747-753 (2005)
4. V. Panicker, J. Evans, T. Bjoro, B.O. Asvold, C.M. Dayan, O. Bjerkeset, A paradoxical difference in relationship between anxiety, depression and thyroid function in subjects on and not on T4: findings from the HUNT study. Clin. Endocrinol. 71, 574-580 (2009)
5. SJ Peterson, AR Cappola, MR Castro, CM Dayan, APFarwell, JV Hennessey et ai. An online survey of hypothyroid patients demonstrates prominent dissatisfaction. Kilpirauhanen 28, 707-721 (2018)
6. P.N. Taylor, A. Iqbal, C. Minassian, A. Sayers, M.S. Draman, R.Greenwood et al. Falling threshold for treatment of borderline elevated thyrotropin levels—balancing benefits and risks: evidence from a large community-based study. JAMA Intern. Med. 174, 32-39 (2014)
7. D.J. Stott, N. Rodondi, P.,M. Kearney, I. Ford, R.G.J. Westendorp, S.P. Mooijaart et al. Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. N. Engl. J. Med. 376, 2534-2544 (2017)
8. M. Feller, M. Snel, E. Moutzouri, D.C. Bauer, M. de Montmollin,D. Aujesky et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and metaanalysis. JAMA 320, 1349-1359 (2018)
9. R.P. Peeters, Subclinical hypothyroidism. N. Engl. J. Med. 376, 2556-25655 (2017)
10. R. Dew, K. King, O.E. Okosieme, S. Pearce, G. Donovan, P.N.Taylor et al. towards treatment of hypothyroidism in general practice: an in-depth qualitative interview study. BJGP Open 1, bjgopen17X100977 (2017). https://doi.org/10.3399/bjgopen17X10097
11. R. Dew, K. King, O.E. Okosieme, S.H. Pearce, G. Donovan, P.N.Taylor et al. Attitudes and perceptions of health professionals towards management of hypothyroidism in general practice: a qualitative interview study. BMJ Open 8, e019970 (2018).  https: //  doi.org/10.1136/bmjopen-2017-019970
12. K. Boelaert, PR Newby, MJ Simmonds, RL Holder, JD CarrSmith, JM Heward et al. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am. J. Med. 123, 183.e1-183.e9 (2010)
13. I. Guldvog, L.C. Reitsma, L. Johnsen, A. Lauzike, C. Gibbs, E.Carlsen et al. Thyroidectomy versus medical management for euthyroid patients with Hashimoto disease and persisting symptoms. A randomized trial. Ann. Int. Med. (2019).  https://doi.org/  10.7326 / M18-0284 Med. (2019). https://doi.org/ 10.7326 / M18-0284
14. S.J. Peterson, E.A. McAninch, A.C. Bianco, Is a normal TSH synonymous with “euthyroidism” in levothyroxine monotherapy? J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 4694-4973 (2016)
15. D. Gullo, A. Latina, F. Frasca, R. LeMoli, G. Pellegritti, R. Vigneriet al. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLOS ONE 6, e22552 (2011)
16. J.P. Walsh, L.C. Ward, V. Burke, C.I. Bhagat, L. Shiels, D.Henley et al. Small changes in thyroxine dosage do not produce measurable changes in hypothyroid symptoms, wellbeing, or quality-in-life: results of a double-blind, randomized clinical trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 2624-2630 (2006)
17. M.H. Samuels, I. Kollobova, M. Niederhausen, J.S. Janowsky, K.G. Schuff, Effects of altering levothyroxine (L-T4) doses on quality of life, mood, and cognition in L-T4 treated subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 1997-2008 (2018)
18. M.H. Samuels, I. Kolobova, M. Niederhausen, J.Q. Purnell, K.G. Schuff, Effects of altering levothyroxine dose on energy expenditure and body composition in subjects treated with LT4. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 4163-4175 (2018)
19. M. Ito, A. Miyauchi, S. Morita, T. Kudo, E. Nishihara, M. Kihara et al. TSH-suppressive doses of levothyroxine are required to achieve preoperative native serum triiodothyronine levels in patients who have undergone total thyroidectomy. Eur. J. Endocrinol. 167, 373-378 (2012)
20. D. Strich, C. Chay, G. Karavani, S. Edri, D. Gillis, Levothyroxine therapy achieves physiological FT3/FT4 ratios at higher than normal TSH levels: a novel justification for T3 supplementation? Horm. Metab. Res. 50, 827-831 (2018)
21. B. Gereben, E.A. McAninch, M.O. Ribeiro, A.C. Bianco, Scopeand limitations of iodothyronine deiodinases in hypothyroidism. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 642-652 (2015)
22. J.P. Werneck de Castro, T.L. Fonseca, C.B. Ueta, E.A. McAninch,S. Abdalla, G. Wittmann et al. Differences in hypothalamic type 2 deiodinase ubiquitination explain localized sensitivity to thyroxine. J. Clin. Investig. 125, 769-781 (2015)
23. M. Ito, A. Miyauchi, M. Hisakado, W. Yoshioka, A. Ide, T. Kudo et al. Biochemical markers reflecting thyroid function in athyreotic patients on levothyroxine monotherapy. Thyroid 27, 484–490 (2017)
24. E.A. McAninch, K.B. Rajan, C.H. Miller, A.C. Bianco, Systemic thyroid hormone status during levothyroxine therapy in hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 4533-4542 (2018)
25. R. Hoermann, J.E. Midgley, R. Larisch, J.W. Dietrich, Is pituitary TSH an adequate measure of thyroid hormone-controlled homeostasis during thyroxine treatment? Eur. J. Endocrinol. 168, 271-280 (2013)
26. V. Panicker, P. Saravanan, B. Vaidya, J. Evans, A.T. Hattersley,T.M. Frayling, C.M. Dayan, Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 1623-1629 (2009)
27. M.G. Castagna, M. Dentice, S. Cantara, R. Ambrosio, F. Maino,T. Porcelli et al. DIO2 Thr92Ala reduces deiodinase-2 activity and serum-T3 levels in thyroid-deficient patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1623-1630 (2017)
28. M. Medici, L. Chaker, R.P. Peeters, A step forward in understanding the relevance of genetic variation in type 2 deiodinase. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1775-1778 (2017)
29. H.J.C.M. Wouters, H.C.M. van Loon, M.M. van der Klauw, M.F. Elderson, S.N. Slagter, A. Muller Kobold et al. No effect of the Thr92Ala polymorphism of deiodinase-2 on thyroid hormone parameters, health-related quality of life, and cognitive functioning in a large population-based cohort study. Thyroid 27, 147–155 (2017)
30. E.A. McAninch, S. Jo, N.Z. Preite, E. Farkas, P. Mohacsik, C.Fekete et al. Prevalent polymorphism in thyroid hormone-activating enzyme leaves a genetic fingerprint that underlies associated clinical syndromes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100, 920-933 (2015)
31. S. Jo, T.L. Fonseca, B.M.L.C. Bocco, G.W. Fernandes, E.A.McAninch, A.P. Bolin et al. Type 2 deiodinase polymorphism causes ER stress and hypothyroidism in the brain. J. Clin. Investig. 129, 230-245 (2019)
32. H.B. Burch, K.D. Burman, D.S. Cooper, J.V. Hennessey, A2013 survey of clinical practice patterns in the management of primary hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, 2077-2085 (2014)
33. J. Kaminski, F.Y. Miasaki, G. Paz-Filho, H. Graf, G.A. de Carvalho, Treatment of hypothyroidism with levothyroxine plus liothyronine: a randomized, double-blind, crossover study. Arch. Endocrinol. Metab. 60, 562-572 (2016)
34. R. Hoermann, J.E.M. Midgley, R. Larisch, J.W. Dietrich, Lessons from randomised clinical trials for triiodothyronine treatment of hypothyroidism: have they achieved their objectives? J. Thyroid Res. (2018).  https://doi.org/10.1155/2018/3239197
35. A. Carlé, J. Faber, R. Steffensen, P. Laurberg, B. Nygaard,Hypothyroid patients encoding combined MCT10 and DIO2 gene polymorphisms may prefer L-T3+L-T4 combination treatment data using a blind, randomized clinical study. Eur. Thyroid J. 6, 143–151 (2017)
36. L.F. Michaelsson, J.L. la Cour, B.B. Medici, T. Watt, J. Faber, B.Nygaard, Levothyroxine/liothyronine combination therapy and quality of life: is it all about weight loss? Eur. Thyroid J. 7, 243–250 (2018)
37. J.V. Hennessey, R. Espaillat, Current evidence for the treatment of hypothyroidism with levothyroxine/levotriiodothyronine combination therapy versus levothyroxine monotherapy. Int. J. Clin. Pract. 72, e13062 (2018)
38. G.P. Leese, E. Soto-Pedre, L.A. Donnelly, Liothyronine use in a17 year observational population-based study – the TEARS study. Clin. Endocrinol. 85, 918-925 (2016)
39. J. Jonklaas, E. Tefera, N. Shara, Physician choice of hypothyroidism therapy: influence of patient characteristics. Thyroid 28, 1416–1424 (2018)
40. J. Jonklaas, E. Tefera, N. Shara, Physician choice of hypothyroidism therapy: influence of patient characteristics. Thyroid 29, 44–52 (2019)
41. L.F. Michaelsson, B.B. Medici, J.L. la Cour, C. Selmer, M. Roder,H. Perrild et al. Treating hypothyroidism with thyroxine/triiodothyronine combination therapy in Denmark: following guidelines or following trends?. Eur. Thyroid J. 4, 174–180 (2015)
42. B.B. Medici, B. Nygaard, J.L. la Cour, M.K. Grand, V. Siersma,D.R. Nicolaisdottir et al. Changes in prescription routines for treating hypothyroidism between 2001 and 2015 – an observational study of 929,684 primary care patients in Copenhagen. Thyroid 29 (2019). https://doi.org/10.1089/thy.2018.0539
43. F.S. Celi, M. Zemskova, J.D. Linderman, N.I. Babar, M.C.Skarulis, W. Csako et al. The pharmacodynamics equivalence of levothyroxine and liothyronine: a randomized, double blind, cross-over study in thyroidectomized patients. Clin. Endocrinol. 72, 709-715 (2010)
44. C. Dayan, V. Panicker, Management of hypothyroidism with combination thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) hormone replacement in clinical practice: a review of suggested guidance. Thyroid Res. 11 (2018). https://doi.org/10.1186/s13044-018-0045-x
45. B.B. Medici, J.L. la Cour, L.F. Michaelsson, J.O. Faber, B. Nygaard. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur. Thyroid J. 6, 89–93 (2017)
46. J. Jonklaas, K.D. Burman, H. Wang, K. Latham, Single dose T3 administration: kinetics and effects on biochemical and physiologic parameters. Ther. Drug Monit. 37, 110-118 (2015)
47. J. Jonklaas, K.D. Burman, Daily administration of short-acting liothyronine is associated with significant triiodothyronine excursions and fails to alter thyroid-responsive parameters. Thyroid 26, 770–778 (2016)
48. F. Santini, M. Giannetti, I. Ricco, G. Querci, G. Saponati, D.Bokor et al. Steady-state serum T3 concentrations for 48 h following the oral administration of a single dose of 3,5,3’-triiodothyronine sulfate (T3S). Endocr. Pract. 20, 680-689 (2014)
49. P.N. Taylor, S. Razvi, I. Muller, J. Wass, C.M. Dayan, K. Chatterjee, K. Boelaert, Liothyronine cost and prescriptions in England. Lancet Diab Endocrinol. 7, 11-12 (2019)
50. https://hansard.parliament.uk/Lords/2018-06-20/debates/5A689F14-D2F8-4796-8732-CBD0E3B3E508/BrandedHealthServiceMedicines(Costs)Regulations2018
51. T.D. Hoang, C.H. Olsen, V.Q. Mai, P.W. Clyde, M.K. Shakir,desiccated thyroid extract compared with levothyroxine in the treatment of hypothyroidism: a randomized, double-blind, crossover study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1982-1990 (2013)

Emeritusprofessori Wiersingasta:
https://www.emedevents.com/speaker-profile/wilmar-m-wiersinga

Tämä käännös on tarjottu Suomen kilpirauhaspotilaat ry:lle. Se ei heille kelvannut.