Tanskalaisia tutkimuksia yhdistelmäterapiasta, osa 1

Yhdistelmäterapiaa (T4 + T3) on tutkittu melko lailla viime aikoina. Tulokset ovat vaihdelleet. Yhteenvetokin on laadittu vuonna 2006. Päätin kuitenkin keskittyä tanskalaisten kahteen viimeisimpään tutkimukseen. Mukana on Herlevin sairaalan endokrinologian ylilääkäri Birte Nygaard tutkimusryhmineen. Hän on myös ollut mukana laatimassa eurooppalaisia hoitosuosituksia yhdistelmäterapialle.

 

ATA, Yhdysvaltain kilpirauhasyhdistys, on juuri (30.09.2014) julkaissut uudet kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitosuositukset. Teksti koostuu 202 sivusta, joten en ole vielä ehtinyt lukea sitä. Alussa kerrotaan, että perustettiin ryhmä selvittämään, voisiko yhdistelmähoidolla hoitaa niitä, jotka eivät saa apua T4-monoterapialla. Pelkästään tämä on jo näkökulman laajentamisen merkki.

 

Nyt tarkastelen siis kahta tutkimusta:

1. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3′-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study.
Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarløv A, Faber J.
Eur J Endocrinol. 2009 Dec;161(6):895-902. doi: 10.1530/EJE-09-0542. Epub 2009 Aug 7.

2. Peripheral markers of thyroid function: the effect of T4 monotherapy vs T4/T3 combination therapy in hypothyroid subjects in a randomized crossover study.
Schmidt U, Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarløv A, Faber J.
Endocr Connect. 2013 Feb 8;2(1):55-60. doi: 10.1530/EC-12-0064. Print 2013 Mar 1.

 

Molemmat tutkimukset tehtiin samalla tavalla. Saattaa olla että 2-tutkimuksen verikokeet on otettu 1-tutkimuksen aikana. Tutkimus on aloitettu jo ennen vuotta 2006.

Endokrinologian klinikan potilasjoukosta lähetettiin kutsu 180 potilaalle. Näistä vain noin kolmasosa, 68, ilmoittautui mukaan. Vielä 9 putosi pois tutkimuksen aikana. Poisjäännin syitä olivat raskaus ja sairastuminen. Jäljelle jäi 59 potilasta, joista 55 oli naisia. Potilaista mitattiin kilpirauhasen toiminnan muutokset, paino, bioimpedanssi, vyötärö-lantiosuhde ennen hoitoja ja niiden jälkeen.
Potilaat valikoitiin seuraavin kriteerein: alun perin selvä vajaatoiminta, TSH > 20 nmol/l, T4V viitealueen alapuolella, TPOab yli viitteiden, ja hoidettuna vakaalla T4-annoksella vähintään 6 kk, arvot viitteissä, ikä 18 – 76 vuotta. Mukaan eivät päässeet raskaana olevat, raskautta suunnittelevat, kroonisesti sairaat, aiemmin T3:lla hoidetut, synnytyksen jälkeistä vajaatoimintaa sairastavat eikä kilpirauhasleikatut eivätkä radiojodihoitoa saaneet.

Nämä potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään, joissa oli 30 ja 29 jäsentä.

Hoidot olivat T4-monoterapia ja T4 + T3-yhdistelmäterapia, 12 viikkoa kutakin ja vaihto.

Kyseessä oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa T4-monoterapiaosuudessa annettiin normaali tyroksiiniannos ja toinen tabletti jossa oli 50 µg tyroksiinia. TSH säädettiin normaalilla tyroksiinilla vakioksi. Toinen tabletti oli mukana, etteivät potilas ja lääkäri tietäisi, onko potilas monoterapialla vai yhdistelmäterapialla. T4 + T3-yhdistelmäosuudessa 50 µg T4 korvattiin 20 µg:lla T3:a ja säädettiin TSH vakioksi tyroksiinilla.

Verikokeet otettiin aamulla paaston jälkeen ja lääkkeet ottamatta.

TSH ilmaistaan samoilla yksiköillä kuin meillä, mutta T4V ja T3V on ilmoitettu eri tavalla. Niinpä viitteet ovat aivan erilaiset kuin meillä.

 

 

1. tutkimuksen johdanto kertoo, että kilpirauhanen tuottaa vuorokaudessa 70-kiloisella noin 100 µg T4 ja noin 20 µg T3. Noin 80 % verenkierron T3:sta on syntynyt dejodinaasien avulla muuntamalla. Näin T3:n kokonaismäärä on noin 100 µg/vrk. Kun potilaille määrätään tyroksiinia, oletetaan että T4 muuntuu riittävässä määrin T3:ksi. Solunsisäinen dejodinaasimäärä ja solujen ottama T3 vaihtelee eri kudoksissa. Rotilla, joilta oli poistettu kilpirauhanen, normaalin T3-tason saavuttaminen eri kudoksissa vaati yhdistelmähoitoa, T4-monoterapialla se ei onnistunut. Näistä tuloksista voisi päätellä että tarvitaan myös kilpirauhasen tuottamaa T3:a eikä vain T4:stä muuntunutta T3:a kudosten optimaalisen tasapainon ylläpitämiseen.

Vajaatoimintapotilailla jotka ovat T4-monoterapialla, seerumin T4/T3-suhde on noin 25 % korkeampi kuin terveillä verrokeilla, joilla on samat TSH-arvot. Vaikka TSH on viitteissä T4-monoterapialla, näillä potilailla on kuvattu heikompi elämänlaatu kuin terveillä verrokeilla.

Vuonna 1999 Bunevicius kuvasi elämänlaadun parantuneen yhdistelmähoidetuilla verrattuna T4-monoterapialla olleisiin. Sen jälkeen on tehty kymmenen tutkimusta (vuoteen 2009 mennessä siis), joissa oli mukana noin tuhat potilasta. Niistä on tehty vuonna 2006 yhteenvetotutkimus, meta-analyysi. Siinä pääteltiin, ettei yhdistelmäterapialla ole mitään etua T4-monoterapiaan verrattuna. Meta-analyysissa mukana olleet tutkimukset vaihtelivat huomattavasti potilastyypin suhteen. Mukana oli niin aiempia syöpäpotilaita, autoimmuunisairaita, subkliinistä ja selvää vajaatoimintaa sairastavia. Eräs suurimmista tutkimuksista oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus jossa terapia vaihtui, mukana 101 potilasta. Mutta tutkijoilla oli vaikeuksia pitää TSH vakiona molemmissa ryhmissä, joten TSH oli keskimäärin 3 mmol/l yhdistelmähoitoryhmässä ja 1,5 mmol/l monoterapiaryhmässä.

 

 

Tämän tutkimuksen tarkoitus oli verrata vertailukelpoisia hoitoja selvää vajaatoimintaa sairastaneissa, joilla oli ollut vakaa hoito ja vakaat arvot 6 kk ajan ennen tutkimusta. TSH:ta seurattiin tutkimuksen aikana ja säädettiin T4-annosta tarvittaessa.

Tutkimuksen viitealueet:
TSH 0,4 – 4,0 mmol/l
T4 60 – 140 nmol/l
T3 1,0 – 2,6 nmol/l
T3-otto (uptake) 0,80 – 1,25

Vapaiden hormonien indeksit saatiin kertomalla kokonaishormonipitoisuudet T3-ottoarvolla.

Elämänlaatu ja masennus arvioitiin kolmella kysymyssarjalla: 1) SF-36, keskittyen erityisesti yleisterveyteen, elinvoimaan, sosiaaliseen toimintakykyyn ja mielenterveyteen, 2) Beckin masennustutkimukseen (BDI), 3) SCL 90-R-asteikkoon, keskittyen erityisesti somatisaatioon, herkkyyteen muita kohtaan, masennukseen, ahdistukseen, yleiseen vakavuusindeksiin ja positiivisten oireiden kokonaismäärään.
Näihin kokeisiin tarvittiin vähintään 56 potilasta.

 

Elämänlaatu- ja masennustulokset

Vertailtaessa tutkimusta edeltävän T4-monoterapian ja tutkimuksena aikana olleen monoterapian välisiä eroja, havaittiin huomattava plaseboefekti. Ihmiset voivat siis mielestään huomattavasti paremmin samalla hoidolla kuin mitä heillä oli ollut ennen tutkimusta. Plaseboindeksi näkyy oikeanpuolimmaisesta sarakkeesta.

Taulukko 1. Elämänlaadun ja psykologisen hyvinvoinnin tulokset ennen tutkimusta, T4-monoterapialla ja T4 + T3-yhdistelmäterapialla.

BDI (masennus) ja 6 viimeistä riviä (somatisaatio, herkkyys muita kohtaan, masennus, ahdistus, yleinen vakavuusindeksi ja positiivisten oireiden kokonaismäärää) ovat sitä parempia, mitä matalampia arvot ovat, muilla riveillä (yleisterveys, sosiaalinen toimintakyky, mielenterveys ja elinvoima) korkeat arvot ovat parempia.

Taulukko 4. Mielialaparametrien muutokset ryhmittäin. Tutkimusta edeltävä tilanne ja eri terapioiden aikaiset tilanteet ja muutokset. Ryhmä 1 (30 henkeä) oli ensin yhdistelmäterapialla ja sen jälkeen monoterapialla, Ryhmä 2 (29 henkeä) aloitti monoterapialla ja jatkoi sen jälkeen yhdistelmäterapialla.

Kun potilailta kysyttiin ennen hoitojaksojen paljastamista, kumpaa hoitojaksoa he pitivät parempana, 49 % piti yhdistelmäterapiaa parempana, 15 % monoterapiaa, ja 35 % ei pitänyt kumpaakaan parempana.

Ne potilaat, jotka valitsivat yhdistelmäterapian, olivat tutkimuksen alussa masentuneempia kuin ne potilaat, jotka eivät pitäneet kumpaakaan hoitoa parempana. He myös toimivat huonommin sosiaalisesti.

Jatkuu…