Hypotyreoosi-info

Etusivu » dejodinaasit » Yhdysvaltain terveysviraston tutkimuksia T3-monoterapiasta, osa 1

Yhdysvaltain terveysviraston tutkimuksia T3-monoterapiasta, osa 1

Kirjoittajat

Tutkijat julkaisivat kaksi artikkelia samasta tutkimuksesta. Käsittelen niitä peräkkäin.

Kyseessä oli National Institutes of Health, eli Yhdysvaltain terveysvirasto.

Julkaisut ovat:

The pharmacodynamic equivalence of levothyroxine and liothyronine. A randomized, double blind, cross-over study in thyroidectomized patients
Francesco S. Celi1, Marina Zemskova2, Joyce D. Linderman1, Nabeel I. Babar1, Monica C. Skarulis1, Gyorgy Csako3, Robert Wesley4, Rene Costello3, Scott R. Penzak5, and Frank Pucino5

1Clinical Endocrinology Branch, National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
2Section of Reproductive Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
3 Department of Laboratory Medicine, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
4 Hospital Epidemiology, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
5Pharmacy Department, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland

Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine
Francesco S. Celi,corresponding author Marina Zemskova, Joyce D. Linderman, Sheila Smith, Bart Drinkard, Vandana Sachdev, Monica C. Skarulis, Merel Kozlosky, Gyorgy Csako, Rene Costello, and Frank Pucino

Ensimmäisessä artikkelissa vuodelta 2010 haetaan siis annosvastaavuutta tyroksiinin ja trijodityroniinin välillä, ja toisessa artikkelissa sitä käyttäen tutkitaan kehon vastetta näille hormoneille, kummallekin erikseen. Niissä siis verrataan T4-monoterapiaa ja T3-monoterapiaa.

Tavoite: Määrittää farmakodynaaminen vastaavuus levotyroksiinin ja levotrijodityroniinin välille, käyttäen satunnaistettua kaksoissokkotutkimusta hoitomenetelmän vaihdolla.

Tutkimus tehtiin NIH:n kliinisessä keskuksessa. Tutkimukseen osallistui 10 potilasta, joilta oli poistettu kilpirauhanen.

Menettely: Osanottajia hoidettiin vuorotellen levotrijodityroniinilla tai levotyroksiinilla, pyrkien TSH-arvoon 0,5 – 1,5 mmol/l vähintään 30 vuorokauden ajan ennen osastolla tapahtuvaa näytteenottoa. Näytteenoton jälkeen koehenkilöt vaihtoivat toiseen hoitotapaan ja sama menettely toistettiin.

 

Mitatut suureet: TSH:n aikafunktion alle jäävä pinta-ala 0 – 60 minuutin ajalta (AUC 0-60) ja TSH:n huippupitoisuus (Cmax) TRH-stimulaatiotestin jälkeen, kokonaisannokset l-T4 ja l-T3 (µg/kg), sekä suhdeluku l-T4/l-T3.

 

Tulokset:TSH:n alkuarvolle ei havaittu eroja hoitovaiheille l-T3 ja l-T4 päivittäisillä keskimääräisillä annoksilla 40,3 +/- 11,3 µg T3 ja 115,2 +/- 38,5 µg T4, T4/T3-suhteella 0,36 +/- 0,06. TRH-stimulaatio tuotti samanlaiset TSH-vasteet molemmilla terapioilla: AUC 0-60 oli 326,1 ja 247,1 mmol*min/l ja Cmax oli 6,83 ja 5,23 mmol/l.

 
Päätelmät:

Tämä on ensimmäinen tutkimus joka etsii vastaavuutta T3- ja T4-terapioiden välillä mittaamalla TSH:n ja TRH-stimuloidun TSH-vasteen. Terapeuttinen vastaavuus saavutettiin noin suhteella 1:3.

 

Johdantoa

Veressä kiertävä määrä kilpirauhashormoneja, trijodityroniini (T3) ja tyroksiini (T4), on nettotulos näiden hormonien erityksestä kilpirauhasesta sekä esihormoni T4:n perifeerisestä dejodinaasien suorittamasta muunnosta aktiiviseksi T3:ksi ja epäaktiiviseksi käänteiseksi T3:ksi (rT3). Kokeelliset tiedot ja matemaattiset mallit osoittavat perifeerisen muunnon olevan tärkeä osa T3-tuotannosta. Kunkin dejodinaasin ja elimen osuutta muunnossa ei kuitenkaan ole osoitettu kokeellisesti. Ei myöskään tunneta kovin hyvin dejodinaasien roolia riittävien hormonitasojen ylläpitäjinä korvausterapian aikana. Joka tapauksessa dejodinaasit mahdollistavat tyroksiinin käytön ainoana korvaavana hormonina. Tämä hoitotapa on turvallinen, yksinkertainen ja hyvin siedetty. T3-monoterapiaa käytetään yleisesti korvaushoidon alasajossa ennen diagnostisia ja hoidollisia radiologisia toimenpiteitä. Tämä mahdollistaa kilpirauhasen vajaatoimintatilan lyhentämisen. Vaikka tutkimukset eivät ole osoittaneet yhdistelmähoidon T4 + T3 olevan ylivoimaisesti parempi kuin tyroksiinimonoterapia, yhdistelmäterapiaa käytetään yleisesti niiden potilaiden hoidossa, joiden oireet jäävät jäljelle tyroksiinimonoterapialla hyvistä laboratoriotuloksista huolimatta. Toisaalta T3-monoterapiassa on joitain haasteita johtuen T3:n lyhyestä puolittumisajasta kehossa. Lopulta, koska yksinkertainen kerran päivässä otettava T3-annos ei estä vajaatoimintaoireiden esiintymistä, tarvitaan monta annosta päivässä. Tällä hetkellä on olemassa rajallinen määrä tietoa sen arvioimiseksi, mikä on riittävä korvaushoitomäärä T3:lle verrattuna T4:ään. Tässä tutkimuksessa kuvataan vakaan tilan vastaavuutta T3: T4 kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla.

 

Osanottajat ja tutkimuksen rakenne

Osanottajille asetettiin seuraavat ehdot: BMI (painoindeksi) 20 – 30, aiemmin käyttänyt pelkkää tyroksiinia vähintään 1,6 µg/kg. Pois suljettiin henkilöt, joilla oli ollut käytössä kilpirauhashormoneja estävä lääkitys, joilla oli jäljellä huomattava kilpirauhastoiminta, korkea verenpaine tai sydän- ja verisuonisairautta, raskaus tai hormonaalinen ehkäisy, tai diabetes, kolesteroli vähintään 6,2 mmol/l, ja/tai triglyseridit vähintään 2,5 mmol/l.

Tutkimus oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus terapian vaihdolla (Tämä on tutkimushierarkiassa korkeimmalla luotettavuustasolla. Toim. huom). Satunnaisen ryhmiin jaon jälkeen potilaille annettiin lääkitys, T4 tai T3, otettavaksi kolmesti päivässä ennen aterioita. Annosta säädettiin kahden viikon välein TSH-arvojen saamiseksi välille 0,5 – 1,5. Kun TSH oli pysynyt tällä tasolla vähintään 30 vuorokautta samalla lääkeannoksella, potilaat otettiin osastolle laboratoriokokeisiin. Sen jälkeen vaihdettiin terapia ja toistettiin menettely.

Laboratoriokokeet

S-TSH (0,4 – 4,0 mmol/l)
T3 (1,39 – 3,31 nmol/l)
T3V   (2,8 – 6,5 pmol/l)
T4V (10 – 25 pmol/l)

Verikokeet TSH, T3 ja T4V otettiin toisen sairaalapäivän aamuna alkaen klo 6. TRH-testi tehtiin ruiskuttamalla suoneen 200 µg TRH:ta 10 tunnin paaston jälkeen aamulla klo 8:00. Näytteet otettiin katetrin kautta kohdissa -15, 0, 5, 10, 15, 20, 30 ja 60 minuuttia.

Tutkimuksen lääkkeet annettiin jauheina kapseleissa. Jauheet olivat joko T4, T3 tai plaseboa. T4-kapseleissa oli joko 5, 10 tai 33 µg, T3-kapseleissa joko 2,5, 10 tai 16 µg hormonia. Lääkeannossäätöjä tehtiin paitsi hormoneille myös plasebolle. Ne teki kaksi sokkouttamatonta lääkäriä ja kliininen farmaseutti. T4-terapian osanottajat jatkoivat samalla lääkeannoksella kuin ennen tutkimusta. T3-terapiassa aloitettiin suurin piirtein puolella annoksella verrattuna laskennalliseen annokseen perustuen tyroksiiniannoksen ennen tutkimusta. Tämä tehtiin ylimenokauden liikatoiminnan välttämiseksi. Myöhemmin T3-alkuannos vähennettiin 1/3:aan laskennallisesta annoksesta. Plasebokapseleita säädettiin, jotta sokkoutus varmistuisi T4-hoidon aikana. Hoidon noudattamista valvottiin kyselemällä potilailta ja laskemalla kapselit. Jokaisen seurantakäynnin aikana seurattiin seuraavia oireita: ahdistus, sydämentykytykset, vapina, huono lämmönsieto, masennus, väsymys, ummetus, kuva iho, ja huono kylmänsieto. Löydöt kirjattiin ylös. Seuraajat olivat sokkoutettuja tutkijoita. Jotta vältettäisiin tarpeettomia säätöjä, sokkouttamattomat tutkijat saivat tietää potilaiden itse raportoimat ohjelman noudattamiset. Potilaat saivat 1-6 kapselia annosta kohti riippuen kokonaisannosvaatimuksesta. Kaikki tehtiin sen eteen, että jokaisessa päivän annoksessa olisi yhtä paljon tutkittavaa lääkettä.

Tulokset

Karsinnan jälkeen jäi jäljelle 10 potilasta, joilta oli poistettu kilpirauhanen. Heistä 9 oli naisia ja yksi mies. Taulukko 1 kertoo osanottajien tiedot.

celi tab 1

Yhtään vakavaa sivuvaikutusta ei rekisteröity. Yksikään potilas ei valittanut liikatoimintaoireista (ahdistus, sydämentykytys, vapina, heikko lämmönsieto) tai vajaatoimintaoireista (masennus, väsymys, ummetus, kuiva iho) osastolle tullessaan. Systolinen verenpaine oli T3-monoterapialla 117,6 +/- 12,5 mmHg ja T4-monoterapialla 111,1 +/- 6,9 mmHg. Diastolinen verenpaine oli T3-monoterapialla 73,11 +/- 11,3 mmHg ja T4-monoterapialla 69,2 +/- 8,2 mmHg. Syke oli 66,0 +/- 5,4 lyöntiä/min T3-monoterapialla ja 64,9 +/- 6,9 lyöntiä/min T4-monoterapialla. Mitkään eroista eivät ole tilastollisesti merkitseviä.
Tutkimuksen lopussa kolme potilasta piti T3-terapiaa parempana, neljä piti T4-terapiaa parempana ja kolme piti molempia yhtä hyvänä.

Hormonikorvaushoito

Molemmat terapiat vaativat huomattavan pitkän ajan vakiinnuttaakseen TSH:n halutulle alueelle 0,5 – 1,5 mmol/l. T3-monoterapia vaati 228 +/- 142 (117 – 559) vuorokautta ja T4-monoterapia 223 +/- 75 ( 119 – 290) vuorokautta. Keskimääräinen korvausannos oli 40,3 +/- 11,3 µg/vrk T3 (0,57 +/- 0,08 µg/kg/vrk) vs. 115,2 +/- 38,5 µg/vrk T4 (1,59 +/- 0,28 µg/kg/vrk). T3:T4-suhde oli näin ollen 0,36 +/- 0,06. Yksilölliset T3:T4-suhteet vaihtelivat 0,29:sta 0,46:een.

Kilpirauhashormonitasot

Kuten oli odotettavissa, T3-hoidettujen 30 päivän vakaan hormoniannoksen ja TSH-arvon jälkeen T4 ja T4V painuivat mittaamattoman alas.

 

celi tab 2

Toisaalta T4V oli viitteissä T4-hoidetuilla (21 +/- 4 pmol/l). Vaikka molemmissa hoidoissa T3-arvot olivat viitteissä, ne olivat huomattavasti ylemmät T3-hoidetuilla kuin T4-hoidetuilla. TSH oli molemmilla hoidoilla samalla tasolla. Jotta nähtäisiin kiertävien kilpirauhashormonien muutokset, otettiin yhtenä päivänä sarja verikokeita. Keskimääräiset kokonais-T3-arvot olivat viitteissä koko 24 tunnin ajan T3-terapialla, mutta ne vaihtelivat enemmän kuin T4-hoidetuilla. T3-tasot olivat myös korkeampia T3-hoidetuilla kuin T4-hoidetuilla koko näytteenottojakson ajan.

celi fig 3

TRH-stimulaatiotesti

Aivolisäkkeen vasteen tutkimiseksi tehtiin kahdeksalle vapaaehtoiselle TRH-testi injektoimalla 200 µg TRH:ta ja mittaamalla verestä vaste. Korkein mitattu TSH-arvo Cmax oli T3-hoidetuilla 6,83 mmol/l ja 5,23 mmol/l T4-hoidetuilla. Pinta-ala käyrän alla AUC 0-60 oli 326,1 mmol*min/l T3-hoidetuilla ja 247,1 mmol’min/l T4-hoidetuilla. Nämä tulokset olivat tilastollisesti katsoen samanlaiset.

celi fig 4

Pohdintaa

Kilpirauhashormonit ovat tärkeässä osassa lähes kaikkien elinjärjestelmien kehityksessä ja toiminnassa, ja niiden tasapainoa ylläpitää tarkoin säädelty, moniosainen varmistettu järjestelmä. Kilpirauhashormonien muunto edustaa tärkeää hormonitoiminnan säätelyä, koska se säätää T3-hormonin saatavuutta kohdekudoksen tasolla. Hormonikorvaushoito perustuu olettamukseen, että perifeerinen muunto ulkoisesta lähteestä peräisin olevasta T4:stä aktiiviseksi T3:ksi tuottaa riittävästi T3-hormonia eri kohdekudoksiin. Kliiniset ja in vitro-tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että muunto voi olla tärkeässä roolissa eri kilpirauhasen vajaatoimintaoireiden esiintymisessä. Edelleen on yleisesti havaittu, että vaikka veren TSH- ja kilpirauhashormonipitoisuudet olisivatkin viitteissä, suuri osa T4-monoterapialla hoidetuista potilaista valittaa vajaatoimintaoireita. Nämä havainnot ovat johtaneet T4 + T3-yhdistelmähoitokokeiluihin kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa. Eräät tutkimukset ovat osoittaneet pientä parannusta potilaiden vointiin, mutta suurin osa suurista tutkimuksista eivät osoita hyötyjä tai yhdistelmähoidon ylivoimaista paremmuutta. Kuitenkin yhdistelmähoidot ovat endokrinologien ja yleislääkärien yleisessä käytössä. On huomattava, että suurin osa tutkimuksista ei käyttänyt fysiologista annostelua, vaan yhdistelmähoito otettiin kerran vuorokaudessa ja T3-hormoniannos oli vakio. Toisaalta kahdesti vuorokaudessa annettava T3-hoito syöpäpotilaiden T4-hoitoa alas ajettaessa ennen radiologista toimenpidettä on muodostunut vakiohoidoksi. Tämä hoito on hyvin siedetty ja sitä käytetään vajaatoimintaoireiden minimoimiseksi. T3-hoidon kapea hoitoikkuna ja lyhyt puoliintumisaika ovat huomattavia esteitä T3-hoidon vakaan tason saavuttamiseksi. Yllättäen ei ole tutkittu T3:n ja T4:n farmakologista vastaavuutta käyttäen kapeaa TSH-aluetta. Ainoa tutkimus T3-monoterapian käytöstä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon tehtiin TSH:n vaihdellessa subkliinisestä vakavan vajaatoiminnan osoittaviin arvoihin asti. Tällä hetkellä korvataan yleensä noin 50 % tyroksiinitarpeesta T3:lla, vaikka ei juuri ole olemassa kokeellista tietoa korvauksen riittävyydestä.

Tässä tutkimuksessa päätettiin korvata T4 T3:lla kolmesti vuorokaudessa, jotta saavutettaisiin mahdollisimman vakaat T3-tasot läpi vuorokauden, ja vältettäisiin liian korkeat T3-tasot.

Vaikka osanottajien pientä määrää voitaisiinkin pitää tutkimuksen suurimpana heikkoutena, sen tärkein rajoite on tiukka seuranta-aikataulu ja lääkkeenotto kolmesti vuorokaudessa. Myös kapea TSH-alue oli rajoite, sillä sitä ei voi realistisesti toistaa yleisessä endokrinologian praktiikassa. TSH:n tavoitealueen saavuttaminen kesti erittäin pitkään molemmilla hoitotavoilla. Tämä oli yllättävää, koska olisi voinut olettaa että T4-monoterapialla tasapainon saavuttaminen olisi käynyt melko nopeasti verrattuna T3-monoterapiaan. Tämä saattaa olla selitettävissä sillä, että kolmesti päivässä otettava lääke tuo mukanaan jonkin verran lääkityksen noudattamattomuutta. Myös lääkityksen säätö kahden viikon välein onnistuu T3-monoterapialla, mutta ei T4-monoterapialla T4:n pidemmästä puoliintumisajasta johtuen.

Joka tapauksessa, jos T3:n osittaminen päivän aikana tulee käyttöön, T3 voisi korvata T4:n noin suhteessa 1:3 rajoitetuksi ajaksi ajettaessa T4 alas radiojoditutkimusta ja -hoitoa varten. Tämä vähentää liian korkeiden T3-määrien esiintymistä tai huomattavaa alilääkitystä, ja vähentää näin TSH-stimulaation ja vajaatoimintaoireiden kestoa. Edelleen tutkimusdata voi olla todiste terapeuttisen T3-korvauksen tai yhdistelmähoidon hyväksi siinä vaiheessa, kun hitaasti vaikuttava T3-valmiste tulee kaupallisesti saataville.

Tämä tutkimus on saanut tukea Yhdysvaltain valtion eri elimiltä.

Jatkuu…

Mainokset

1 kommentti

Vastaa

Täytä tietosi alle tai klikkaa kuvaketta kirjautuaksesi sisään:

WordPress.com-logo

Olet kommentoimassa WordPress.com -tilin nimissä. Log Out / Muuta )

Twitter-kuva

Olet kommentoimassa Twitter -tilin nimissä. Log Out / Muuta )

Facebook-kuva

Olet kommentoimassa Facebook -tilin nimissä. Log Out / Muuta )

Google+ photo

Olet kommentoimassa Google+ -tilin nimissä. Log Out / Muuta )

Muodostetaan yhteyttä palveluun %s

Tilastot

  • 147,389 käyntiä
Follow Hypotyreoosi-info on WordPress.com
%d bloggers like this: