Hypotyreoosi-info

Etusivu » Search results for 'yhdistelmähoito tutkimus'

Search Results for: yhdistelmähoito tutkimus

Vieraskirjoitus: Raskaana olevat kilpirauhasen vajaatoimintapotilaat eivät saa välttämätöntä T3-hormonia

Miten moni lapsi on asetettava vaaraan T3-puutoksen aiheuttamille vaurioille, ennenkuin raskaana olevien vajaatoimintapotilaiden hoitosuositukset alkavat soveltaa olemassa olevia tutkimustuloksia? 

© thyroidhormones.wordpress.com

Raskaana olevien hypotyreoosipotilaiden hoitosuositus tuntee vain yhden kilpirauhasen tuottamista monesta hormonista, T4:n, synteettisessä muodossa Thyroxin. Syyksi ilmoitetaan, ettei kilpirauhashormoni T3 kuitenkaan läpäisisi istukkaa.

Esim. ruotsalaisella nettisivustolla Internetmedicin, jonne moni menee lukemaan asiantuntijoiden kirjoituksia, annetaan hoito-ohjeita ja tietoa osiossa ”Kilpirauhanen ja raskaus”:

”Vain T4 läpäisee istukan, ei T3, sen vuoksi yhdistelmähoidolla Liothyronin ja T4 olevien potilaiden tulee siirtyä T4-monoterapiaan raskauden ajaksi.”

Hoito Liothyroninilla: Yhdistelmähoidolla liotyroniini (T3) ja levotyroksiini (T4) olevat naiset on mahdollisuuksien mukaan hoidettava pelkällä levotyroksiinilla ennen raskautta. Syy tähän on, että T3, toisin kuin T4, ei läpäise istukkaa. Mikäli ei ole mahdollista luopua Liothyroninista, on huolehdittava riittävän korkeista, eli odottavien äitien viitealueella olevista T4-V-tasoista.”

Internetmedicin, 31. tammikuuta 2017

Mutta tämä ei pidä paikkaansa. T3 läpäisee istukan. Ja tämä on ollut tiedossa yli 60 vuoden ajan.

Kelly Landersin ja Kerry Richardin julkaisussa ”Traversing barriers – How thyroid hormones pass placental, blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers” lehdessä Molecular and Cellular Endocrinology, kerrotaan yhteenvetona miten tieto istukan läpäisemistä kilpirauhashormoneista on lisääntynyt ajan kuluessa (1).

Kirjoituksesta käy ilmi, että jo 1960-luvun alussa oli osoitettu radiojodin avulla, että sekä T3 että T4 siirtyvät äidistä sikiöön. Näihin aikoihin mm. Fisher ym. osoitti tämän vuonna 1964 julkaistussa tutkimuksessa, ja huomauttivat myös että T3 siirtyy istukan läpi koko raskausajan ja myös suuremmassa määrin kuin T4 (2).

”Moreover, in humans triiodothyronine 131I has been observed to pass from the mother to the fetus more readily than thyroxine at all stages of pregnancy (4,7*).”

Fisher et al, 1964*

Landersin ja Richardin artikkelista käy myös ilmi, että 80-luvun alussa, kun oli havaittu D3-entsyymin korkeaa aktiviteettiä istukassa, oletettiin ettei kilpirauhashormoni T3 läpäise istukkakudosta. D3 on dejodinaasientsyymi joka muuttaa T4:n ”epäaktiiviseksi” T3:ksi (rT3) sekä T3:n T2:ksi. Mutta teoria siitä, että D3 ”suojaisi” kilpirauhashormonien siirtymiseltä osoittautui vääräksi saman vuosikymmenen lopulla, kun oli havaittu kiertäviä kilpirauhashormoneja sikiöillä, joiden oma kilpirauhastuotanto ei ollut mahdollista.

1990-luvun alkupuolelta alkaen on myös löydetty istukan kilpirauhashormonien läpäisyn kuljetusmekanismi. Kuljetus tapahtuu kalvoihin sitoutuneiden kuljettajaproteiinien avulla. Näistä MCT8 on spesifinen kilpirauhashormonien T3 ja T4 kuljettamiselle istukkaan, ja näyttää siltä että molemmat hormonit kulkevat sen läpi yhtä suuressa määrin. Muita kalvoihin sitoutuneita kilpirauhashormonien istukan kautta kuljettavia kuljettajaproteiineja ovat LAT1, LAT2, OATP1A2, OATP4A1 ja MCT10. Edelleen uskotaan niitä löydettävän lisää.

Tätä ”uutta” havaintoa että T3 läpäisee istukan, vastoin asiantuntijoiden lausumia, tulee jokaisen miettiä tarkemmin.

T3 tarvitaan, jotta naiset voisivat tulla raskaaksi, jotta raskaudet sujuisivat normaalisti, ja turvaamaan sikiön normaalin kehityksen ja erityisesti aivojen kehityksen, sillä T3 säätää mm. aivosolujen kehitystä, erikoistumista ja signalointia.

Pelkkä oletus, kuten nyt tehdään, että T4-monoterapia tuottaa vereen ja kudoksiin normaalin T3-pitoisuuden, on asia jota tieteellinen tutkimus ei koskaan ole kyennyt osoittamaan. 

Miten monen lapsen, jolla on mahdollisesti T3:n puutos ja sen mukana hidastunut kehitys ja pahimmassa tapauksessa korjaamattomat vauriot, on vielä synnyttävä, ennenkuin kukaan uskaltaa kyseenalaistaa suosituksen, jonka mukaan raskaana olevat naiset eivät saa käyttää T3:a?

Voimme vain toivoa, että asiantuntijoiden suosituksiinsa käyttämä ajatuksenkulku, että ”T3:a ei tule käyttää, koska se ei läpäise istukkaa”, päivitetään ja että tunnustetaan olemassa oleva tieteellinen tutkimus ja sen mukana aletaan antaa raskaana oleville naisille yhdistelmähoitoa T3 + T4.

Kirjoittanut: Nina Oksa nina.oksa@gmail.com

Alkuperäinen ruotsinkielinen teksti: https://thyroidhormones.wordpress.com/2017/04/27/gravida-hypotyreospatienter-far-inte-det-nodvandiga-hormonet-t3/

© thyroidhormones.wordpress.com

FAKTAA

T3:a (trijodityroniini) on lääkkeessä Liothyronin, jota yli 8000 ruotsalaispotilasta käyttää. Ruotsissa Liothyronin on tavallinen reseptilääke.

T3:a on myös kuivatusta kilpirauhasuutteesta valmistetuissa lääkkeissä, jotka ovat erityisluvallisia. Kuivatusta kilpirauhasuutteesta valmistetuissa lääkkeissä, jotka usein lyhennetään NDT (natural desiccated thyroid), on mukana kaikki terveen kilpirauhasen erittämät kilpirauhashormonit. Näiden valmisteiden hormonipitoisuudet ovat lähes identtiset terveen ihmisen veren hormonipitoisuuksien kanssa. Näitä lääkkeitä on käytetty 1800-luvun lopulta asti, ja Ruotsissa niistä on raportoitu vain muutama haittavaikutus vuodesta 1965.

ATA:n suosituksissa vuodelta 2017 lukee, että T3 läpäisee istukan:

”Thyroid stimulating antibodies, ATDs, and most maternal thyroid hormones, can effectively cross the placenta barrier.”

2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum

 

Viitteet:

  1. Landers K, Richard K. Traversing barriers – How thyroid hormones pass placental, blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers. Mol Cell Endocrinol. 2017 Jan 30. pii: S0303-7207(17)30054-0. doi: 10.1016/j.mce.2017.01.041. PMID: 28153799
  2. Fisher DA, Lehman, Lackey C. Placental Transport of Thyroxine. J Clin Endocrinol Metab. 1964 May;24:393-400. No abstract available. PMID: 14169496

* Viitteitä Fisherin et al tutkimuksesta vuodelta 1964 (numerointi Fisheristä)

 

  1. Grumbach MM, Werner SC.Transfer of thyroid hormone across the human placenta at term. J Clin Endocrinol Metab. 1956 Oct;16(10):1392-5. No abstract available. PMID: 13367179
  1. Osorio C, Myant NB. The passage of thyroid hormone from mother to foetus and its relation to foetal development. Br Med Bull. 1960 May;16:159-64. No abstract available. PMID: 14429249

 

Mainokset

Erään potilaan kantelu eduskunnan oikeusasiamiehelle

KANTELU                                                                    13.12.2015

 

 

Oikeusasiamies

Eduskunnan oikeusasiamiehen kanslia

00102 Eduskunta
XXXXXX

s-posti: XXXX

Arvoisa oikeusasiamies,

Otan yhteyttä Teihin kannellakseni Sosiaali- ja terveysalan lupavirasto Valviran toiminnasta liittyen kilpirauhaspotilaiden hoitoon Suomessa. Kuvaan seuraavassa tilannetta, johon minä ja useat muut kilpirauhassairauksia potevat henkilöt ovat joutuneet valvovan viranomaisen toiminnan johdosta ja pyrin nostamaan esiin ne kohdat, jossa mielestäni viranomaisen toiminta on ollut joko moitittavaa tai suoraan lainvastaista.

Valviran päätös ja tilanteesta tiedottaminen

Sain yllättäen marraskuussa 2015 apteekista lääkettä hakiessani kuulla farmaseutilta, että ”potilaalle pyydetään ilmoittamaan, että häntä hoitavan lääkärin oikeuksia hoitaa kilpirauhassairauksia on rajoitettu ja tämän tulee etsiä uusi lääkäri ja muuttaa lääkitystään.” Apteekissa ei ollut tietoa perusteista, eikä valitusosoitetta antaa tiedoksi asiakkaalle.  Mielestäni tämä osoittaa viranomaisilta puutteellista toimintaa tiedottaa muutoksista, vrt Laki potilaan asemasta ja oikeuksista luku 2, §3-4 sekä kohtuuttoman huonoa asiakaspalvelua. Lisäksi ainakin omalla kohdallani tilanne on johtanut potilaan heitteillejättöön, sillä uuden hoitavan lääkärin löytäminen on Valviran tutkintatoimien johdosta tosiasiallisesti mahdotonta, enkä koe itse voivani vastata hoidostani koska en ole terveydenhuollon ammattilainen, kuten Laki terveydenhuollon ammattihenkilöstöstä luku 1, §2 edellyttää.

Olen syvästi hämmentynyt siitä, että Valvira on yksipuolisella ilmoituksella päättämässä potilassuhteeni kilpirauhassairauttani hoitaneeseen lääkäriini NN:ään. Koen tulleeni asiasta viranomaisten taholta puutteellisesi informoiduksi, sillä en ole saanut mitään perustelua tälle päätökselle. Mielestäni viranomaisen toiminta ei tässä vastaa Laki viranomaisen toiminnan julkisuudesta, 5 luku, §20:ssä mainittuja periaatteita.

Olen seurannut keskustelua julkisuudessa ja tiedän, että Valvira on väliaikaisesti rajoittanut neljän lääkärin oikeuksia hoitaa potilaiden kilpirauhassairauksia ja että Valvira on hävinnyt hallinto-oikeudessa näiden lääkäreiden nostamia kanteita. Ensimmäinen prosesseista on tällä hetkellä käsittelyssä Korkeimmassa hallinto-oikeudessa. Puhun tässä kantelussa kuitenkin vain omasta puolestani ja kuvaan omaa tilannettani, sillä en edusta mitään potilasjärjestöä, lääkäriäni tms.

Sairauteni hoito ja lääkärini esimerkillinen toiminta

Olen 4X-vuotias aktiivisesti työelämässä, vaativassa johtotehtävässä toimiva nainen. Sairastuin reilut viisi vuotta sitten kilpirauhasen vajaatoimintaan. Ymmärtämättä mistä oli kysymys, hain oireisiini apua endokrinologilta. Oireeni olivat vaikeat: olin jatkuvasti todella väsynyt, palelin, hiukseni lähtivät, kynnet halkeilivat, iho oli kuiva ja painoni nousi pikku hiljaa kymmenellä kilolla, vaikken ollut muuttanut elintapojani vaan liikuin ahkerasti ja söin äärimmäisen terveellisesti ja tiedostaen.  Endokrinologi tarkasti vajaa vuotta aikaisemmin otetut kilpirauhasarvoni, jotka olivat viitteiden rajoissa, eikä hän tämän jälkeen ollut kiinnostunut tutkimaan minua tarkemmin. Hän kysyi napostelenko huomaamattani ja ehdotti minulle, että söisin 600 kilokaloria päivässä siihen saakka kunnes olin tavoitepainossa. Koin tilanteen absurdiksi. Hoidin itseäni hyvin, liikuin ja ruokavalioni oli tarkkaan valittu. Olin aikaisemmin kuluttanut keskimäärin 2 000-2 200 kilokaloria päivässä ja ollut terve. Miksen nyt päässyt tutkimuksiin tai saanut hoitoa?

Toimin tuolloin menestyvänä yrittäjänä, mutta oloni edelleen huonontuessa päätin palata työsuhteeseen, jolloin minun ei yrittäjän tavoin tarvinnut vastata liiketoiminnastani vaan saattaisin tarvittaessa olla palkallisella sairaslomallakin. Siirryin vuoden 2012 alusta erään kansainvälisen konsernin henkilöstöjohtajaksi ja hain apua oireisiini työterveyshuollosta. Onneni oli, että silloinen personal trainerini sattui tietämään LL NN:n osaamisesta kilpirauhassairauksien hoidossa ja pääsin työterveyshuollon kautta hänen potilaakseen. Se pelasti terveyteni ja työurani.

NN on hoitanut minua nyt lähes neljän vuoden ajan vaivojaan säästämättä. Hoidon alkaessa hän teetti laajan kilpirauhaspaneelin sekä teki perusteellisen kliinisen tutkimuksen. Laboratoriotulosten ja muiden tutkimusten perusteella minulle diagnosoitiin Hashimoton tyreoidiitti huhtikuussa 2012. Käynnistimme tyroksiini-lääkityksen hitaasti annosta nostaen ja säännöllisin laboratoriokontrollein. Odotukseni olivat korkealla. Valitettavasti kehoni hylki tyroksiinia ja oloni meni koko ajan kohti huonompaa. Oireeni pahenivat. En jaksanut enää kokonaista työpäivää ilman, että vetäydyin lepäämään. Kognitiiviset taitoni heikentyivät ja ajatteluni hidastui, ääneni laski, kuuloni aleni ja painoni nousi edelleen kymmenen kiloa. Olin menettämässä työkykyäni, kun yhdessä NN:n kanssa päätimme kokeilla lääkityksen vaihtoa.

Aloitin NN:n johdolla marraskuussa 2012 T3 –lääkityksen hitaan nostamisen. Oloni lähti paranemaan eikä T3-hormoni aiheuttanut minulle mitään haittavaikutuksia tai sivuoireita. Matka oli kuitenkin pitkä, sillä selvisi, että kärsin kudostason hypotyreoosista ja matalasta, kroonisesta inflammaatiosta.  NN hoiti minua kuitenkin uupumatta ja poissuljimme yksi kerrallaan erilaisia mahdollisia tulehduksen aiheuttajia. Pyrin myös kuntouttamaan itseäni liikkumalla ja poistamalla ruokavaliostani tulehdusta vauhdittavat aineet. Lopulta yli kolmen vuoden intensiivisen hoitojakson jälkeen, käytyäni 28 kertaa 3,5 vuoden aikana NN:n vastaanotolla tai laboratoriotutkimuksissa, saatoimme yhdessä NN:n kanssa todeta, että hoito oli auttanut ja voin nyt hyvin. Huolellisuuden tai säännöllisen seurannan puutteesta ei siis NN:n hoidon yhteydessä voida puhua. Koko hoitosuhteen aikana en ole saanut T3-lääkityksestä mitään haittavaikutuksia.

Hoidon aikana yritimme kertaalleen toukokuussa 2013 ottaa T3:n rinnalle tyroksiinin eli aloittaa ns. yhdistelmähoidon. Kehoni ei kuitenkaan sietänyt tyroksiinia vaan oireet palasivat jo alhaisella annostasolla, joten palasin T3-monoterapialle. Nyt kun vointini on ollut hyvä, ehdimme NN:n kanssa sopimaan, että pyrin laskemaan T3-annosta alaspäin ja kokeilemaan vielä kerran rinnalla tyroksiinia. Toivon, että tämä onnistuisi, sillä yhdistelmähoito tuntuu olevan poliittisesti korrektimpi kuin endokrinologien tyrmäämä T3-monoterapia.

Olen nyt tilanteesta todella ymmälläni. Minua hoitanut lääkäri, joka kirjaimellisesti auttoi minut takaisin hyvään elämänlaatuun, ja joka periksi antamatta, systemaattisesti ja huolellisesti pyrki löytämään ratkaisut oireisiini, ei voi enää jatkaa hoitoani. NN on vain antamassaan hoidossa minulle ja muille potilailleen noudattanut Hippokrateen valaansa: kuunnellut potilastaan ja pyrkinyt tarjoamaan turvallista hoitoa jatkuvassa seurannassa yhteistyössä potilaan kanssa ja potilaan parhaaksi. Miksi en ole saanut päätöksestä ja sen perusteista tietoa? Kuka nyt ottaa vastuun hoidostani ja sairauteni seurannasta? Mistä löydän lääkärin, joka suostuu hoitamaan minua tarvittaessa edelleen T3-monoterapialla?

Valviran toiminta, sen  lainmukaisuus ja hyvä hallintotapa

Odotan valvovan viranomaisen noudattavan Suomen lakeja ja olen lähettänyt Valviraan kilpirauhasasioita käsittelevälle ryhmäpäällikkö Markus Henrikssonille selvityspyynnön seuraaviin kysymyksiini:

  • Miksi T3-monoterapiaa antavia lääkäreitä ja hoitomuotoa demonisoidaan? Hoito on ollut käytössä maailmassa vuosikymmeniä (mm. J.F. Kennedy, Hillary Clinton) tutkitusti, tarkkaan seuratusti ja turvallisesti. Valviran nettisivustonkin mukaan hoitopäätöksiin saavat vaikuttaa pelkästään lääketieteelliset syyt, ei Käypä hoito -suositusten tai lääkäriyhdistysten masinoimat rajoitteet.
  • Miksi käyttämäni hoitomuoto on huonompi kuin yhdistelmä- tai tyroksiinihoito, kun se kuitenkin on tervehdyttänyt minut ja muita potilaita Suomessa ja ympäri maailmaa? Onko minun ihmisarvoni matalampi siksi, että kehossani T4-hormoni ei ongelmitta käänny aktiiviseksi T3-hormoniksi? Jo Valviran nettisivustonkin mukaan Suomessa terveyspalveluita on annettava siten, ettei ihmisiä aseteta eriarvoiseen asemaan. Tätä edellyttää Laki potilaan asemasta ja oikeuksista luku 2, §3.
  • Miksi potilasta ei kuunnella? Onko valvova viranomainen parempi asiantuntija hoitoni suhteen, kun viranomainen apteekin farmaseutin välityksellä kertoo minulle, että lääkitystäni tulee muuttaa? Mielestäni tämä sotii Laki potilaan asemasta ja oikeuksista luku 2, §6 tarkoitusta vastaan.
  • Miten Valvira parantaa jatkossa asiakaspalveluaan? Miten lääkitystä käyttävät potilaat saavat perustelut tietoonsa tilanteessa, jossa Valvira rajoittaa lääkärin oikeuksia antaa hoitoa?
  • Minkä juridisen perustelun mukaan potilas ei ole tässä tilanteessa asianosainen eikä näin ollen pääse antamaan lausuntoaan hoitavaa lääkäriään koskevaan prosessiin hallinto-oikeuteen? Eikö juuri potilas ole se, joka tilanteessa kärsii?
  • Kantaako Valvira vastuun siitä, jos terveyteni heikkenee ja menetän työkykyni lääkityksellä joka ei sovi keholleni? T3-monoterapialla ei ole ollut minulle mitään haittavaikutuksia, mutta tyroksiinihoito on toistuvasti huonontanut vointiani merkittävästi. Työnantajalleni olen keskeinen resurssi, jonka työkunto on liiketoimintamme kannalta strategisesti tärkeä. En ole toistaiseksi saanut Valviralta vastauksia kysymyksiini.

Valvira on apteekin kautta saamani viestin perusteella kehottanut minua etsimään uuden hoitavan lääkärin ja vaihtamaan lääkitystä. Suomen valtion perustuslain §19 mukaan jokaisella on oikeus riittäviin sosiaali- ja terveyspalveluihin. Lisäksi potilaan itsemääräämisoikeus on sosiaali- ja terveydenhuollon johtava periaate. Potilaslain mukaan potilasta on hoidettava yhteisymmärryksessä hänen kanssaan. Näin ollen potilaalla on oikeus osallistua itseään koskevaan päätöksentekoon mukaan lukien lääkäriä tai lääkitystä koskevat valinnat kuten Laki potilaan asemasta ja oikeuksista luku 2, §6 toteaa. On vaikea ymmärtää Valviran kannanottoa tästä näkökulmasta.

Ensisijaisesti odotan, että saan jatkossakin hoitoa kilpirauhassairauteeni LL NN:ltä. Mikäli tämä ei ole mahdollista, odotan saavani valvovan viranomaisen edustajalta perustelut sille, miksi NN ei enää voi toimia lääkärinäni. Odotan, että asiassa noudatetaan Lakia viranomaisen toiminnan julkisuudesta luku 3, §11.  Edelleen odotan, että viranomaiset, siinä tapauksessa osoittavat minulle sellaisen uuden hoitavan lääkärin, joka suostuu antamaan minulle tarvitsemaani hoitoa ja määräämään T3-lääkityksen, siten kuin Terveydenhuoltolaki luku 6 hoitoon pääsystä edellyttää.

Valviran toiminnan tosiasialliset vaikutukset, potilaan asema ja oikeusasiamiehen rooli

Olen huolissani potilaiden asemasta nykyisessä tilanteessa. Ymmärtääkseni kyseessä on lääkärien välinen oppiriita, jossa endokrinologit ja sisätautilääkärit ovat ilmiantaneet muita, kuten funktionaalisia lääkäreitä, potilaiden hoidosta perustuen omaan käsitykseensä kilpirauhassairauksien oikeasta hoidosta. Suomen Endokrinologiyhdistys ilmaisee selkeästi oman kantansa oikeana pitämäänsä lääkitykseen.  Yhdistyksen 5.11.2014 julkaiseman hoitosuosituksen mukaan ”eläinperäisiä kilpirauhasuutteita sisältäviä valmisteita ei suositella hypotyreoosin hoitoon eikä synteettistä trijodityroniinia (T3) pidä yksinään käyttää hypotyreoosin hoitoon”.

Valviran 1.9.2014 antaman tiedotteen mukaan kyseessä ei ole koulukuntariita. Tämä on kuitenkin ristiriidassa sen tosiasian kanssa, että Valvira yksipuolisesti kohdentaa tutkintansa juuri T3- tai eläinperäistä kilpirauhaslääkitystä määränneisiin lääkäreihin, ei tyroksiinilla potilaitaan hoitaviin lääkäreihin. Suomessa on yli 20 000 työikäistä lääkäriä. Valviran tietojen mukaan näistä noin 100 henkilöä on määrännyt T3- tai eläinperäistä kilpirauhaslääkitystä. Tutkinnan alla näistä lääkitystä määränneistä lääkäreistä on noin kymmenen. Voidaan siis selkeästi todeta Valviran kohdentavan tutkimuksensa yksipuolisesti.

Kohdentamalla tutkimuksensa yksipuolisesti Valvira seuraa endokrinologien hoitosuositusta ja näin toiminnallaan käytännössä tunnustaa, että kyseessä on oppiriita, jossa se itse on ottanut endokrinologien puolen.

Valviran tehtävä on hoitaa sosiaali- ja terveydenhuollon valvonta- ja lupa-asioita, ei ottaa toiminnallaan kantaa lääketieteelliseen hoitoon ja lääkityksen valintaan. Vaikka Valvira kieltää ottaneensa kantaa lääkitykseen, on Valvira kohdentamalla tutkintansa ja sanktionsa tätä lääkettä määränneisiin lääkäreihin, tosiasiassa ottanut kantaa lääkitykseen.

Valvira toteaa, että hoitavan lääkärin tulee ohjata potilas hoitoon toiselle lääkärille, joka sitten vastaa lääkityksestä, hoidosta ja seurannasta. Valitettavasti tämä ei arjessa toteudu, sillä Valviran valikoiva toiminta näyttäytyy ajojahdilta niitä lääkäreitä kohtaan, jotka ovat määränneet T3- tai eläinperäistä kilpirauhashormonia. Se että Valvira on toiminut näin, on tämä johtanut lääkäreiden keskuudessa epävarmuuteen määrätä tätä lääkitystä. Tästä johtuen yksittäisen potilaan on käytännössä mahdotonta löytää lääkäriä, joka suostuu hoitamaan häntä tällä lääkityksellä. Näin ollen Valvira itse toiminnallaan heikentää potilasturvallisuutta. Tilanteessa kärsimään joutuvat potilaat, joiden hoito katkeaa ja/tai joiden lääkitystä pyritään yksipuolisesti muuttamaan muutoin kuin lääketieteellisin perustein.

Suomessa myytävät lääkkeet ovat turvallisia. Lääketurvallisuus kuuluu Fimean toimivaltaan, mutta toisin kuin Valvira, Fimea ei ole ottanut kantaa T3-hormonin käyttöön. Fimea tietää, että lääke on ollut käytössä vuosikymmeniä turvallisesti ja ilman raportoituja haittavaikutuksia.  Julkisuudessa Fimea on todennut, että T3 on elimistön oma hormoni ja että mikä tahansa lääke väärin annosteltuna on elimistölle myrkkyä.

Mielestäni Valvira toiminnallaan ottaa vähintäänkin välillisesti kantaa asiaan, joka ei kuulu sen toimivaltaan. Tämä johtaa tilanteeseen, jossa potilaat käytännössä tulevat Valviran toiminnan johdosta kohdelluksi eriarvoisesti mahdollisuudessaan saada hoitoa ja sellaista lääkitystä, joka sopii heidän keholleen. Edelleen katson, että Valviran toiminta on puolueellista ja se johtaa siihen, että kaltaisteni potilaat tulevat viranomaisen toiminnan vuoksi syrjityiksi ja heidän ihmisoikeutensa loukatuiksi.

Toivon, että oikeusasiamies tutkii kanteluni, toteaa Valviran toiminnan rikkovan Suomen lakeja ja hyvää hallintokäytäntöä sekä osaltaan ratkaisee tilanteeseen sopivat jatkotoimenpiteet.  En ole itse ajanut asiaa tuomioistuimen kautta, mutta tiedän, että Valvira on haastanut lääkärini asiasta hallinto-oikeuteen.

Helsingissä 13. päivänä joulukuuta 2015

XXX

VTM, VP HR

 

 

Kommentti: Yleensä lääkärit ovat haastaneet Valviran eri hallinto-oikeuksiin.

Kommentti: ”potilaalle pyydetään ilmoittamaan, että häntä hoitavan lääkärin oikeuksia hoitaa kilpirauhassairauksia on rajoitettu ja tämän tulee etsiä uusi lääkäri ja muuttaa lääkitystään”.  Valvira on toistuvasti ilmoittanut, ettei sillä ole mandaattia puuttua ihmisten lääkitykseen. Mitä tämä on, ellei puuttumista yksittäisen potilaan lääkitykseen?

Kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitotilanne Suomessa

Eräiden lähteiden mukaan (Suomen Kilpirauhasliitto, lääkäri Ulla Slama)  Suomessa noin 400 – 500 000 ihmistä sairastaa kilpirauhasen vajaatoimintaa. Heistä noin 300 000 on diagnosoitu ja he ovat saaneet lääkityksen. Tilanne muistuttaa 2-tyypin diabeetikkojen tilannetta. Saldo: 100 – 200 000 diagnosoimatonta potilasta. Heitä saatetaan roikottaa ”seurannassa” arvot viitteiden rajoilla jopa toistakymmentä vuotta. Myös aivolisäkeperäinen (sentraalinen) vajaatoiminta, jossa TSH on normaali tai matala ja T4V viitteen alarajan tuntumassa, jää havaitsematta. Professori Välimäen suosituksesta huolimatta näille potilaille ei anneta edes koelääkitystä, saati kuunnellaan heidän oireitaan. Mitä yhteiskunnalle maksaa pitää näin monta työikäistä puolikuntoisina?

(Endokrinologien aika kuluu kasvavan diabetesepidemian hoitamiseen. Tietenkään potilaille ei saa ehdottaa kokeiltavaksi hiilihydraattien vähentämistä, sillä sehän vähentäisi kalliiden lääkkeiden ja insuliinin tarvetta ja parantaisi kuntien ja valtion rahatilannetta, kokonaan ilman yhteiskunnan korvauksia.)

Viimeaikaisten tutkimusten mukaan tyroksiinimonoterapia ei auta läheskään kaikkia sitä käyttäviä. Oireita jää, eikä veren T3V-taso saavuta terveen ihmisen tasoja. Niinpä T3V:n mittaamista ei haluta suositella. Paljonko näitä ihmisiä on, jotka tarvitsevat tyroksiinin rinnalle tai tilalle muuta kilpirauhaslääkitystä?

Professori Biancon tutkimuksissa, jotka julkaistiin tammikuun 2015 alussa, sanotaan näin:

Tutkijat arvioivat, että geenin Thr92Ala-D2 mutaatio on olemassa 12 – 36 %:lla väestöstä. Tämä yleinen mutaatio vaikeuttaa muuntoa T4:stä T3:ksi.

Suomessa mutaation esiintyvyydeksi voisi arvioida 600 000 – 1 800 000 ihmistä! Ja jos heille puhkeaa vajaatoiminta, muutkin sairausriskit kohoavat. Muunto siis tapahtuu etupäässä muualla kuin kilpirauhasessa, joten kyseessä ei ole ns. primääri (kilpirauhasperäinen) kilpirauhasen vajaatoiminta, eikä tila jää kiinni tavanomaisella TSH- ja T4V-mittauksella. Niinpä sitä ei ole olemassa suomalaisten endokrinologien mielestä. T3 (liotyroniini, trijodityroniini) on aktiivinen kilpirauhashormoni, joka ohjaa koko kehon toimintaa aineenvaihdunnasta ja aivotoiminnasta alkaen. T4 (tyroksiini) on varastohormoni.

Suomen kilpirauhaspotilaista saattaa 60 000 – 180 000 omata tämän geenimutaation, jolloin tyroksiini ei yksinään riitä hoidoksi.

Professori Bianco on erittäin arvostettu endokrinologi ja tutkija, jolla on oma tutkimuskeskus Rushin yliopistossa Chicagossa. Hän on ollut mukana laatimassa Yhdysvaltain kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitosuosituksia.

Biancon tutkimusryhmän raportissa sanotaan myös:

Ainoastaan yhdistelmäterapia T4 + T3 normalisoi täysin T3:sta riippuvat metaboliset markkerit ja geenien ilmenemisen. Nämä löydökset saattavat tukea yhdistelmäterapian käyttöä kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, ja saattavat johtaa tarpeeseen kehittää parempia farmakologisia malleja T3:n määräämiselle ja suorittaa laadukkaita satunnaistettuja tutkimuksia ihmisillä.

Uudet tutkimukset haastavat oppilauseen, jonka mukaan T4-altistuksesta johtuva alentunut D2-aktiivisuus kompensoituu lisääntyneellä raaka-aineen saatavuudella, mikä pitää ennallaan tai jopa lisää T3-tuotantoa. Vaikka tämä ajatus on looginen, se vaatii kokeita jokaiselle D2:ta ilmentävälle kudostyypille erikseen, koska koko kehon T3-tuotanto D2-reitin kautta vähenee kohonneen T4/T3-suhteen takia.

Välttämällä liian suurta  T4/T3-suhdetta käyttämällä hitaasti liukenevia, ihonalaisia T4 ja T3 sisältäviä pellettejä yhdistelmähoitona pystyttiin normalisoimaan kilpirauhashormoneista riippuvat biologiset parametrit aivoissa, maksassa ja luurankolihaksissa.

Japanilaistutkimuksen mukaan noin 26 prosentille tutkituista vajaatoimintapotilaista ilmaantui vasta-aineita dejodinaasi2-entsyymiä kohtaan.

Tämä tarkoittaisi Suomessa 104 000 – 130 000 potilasta, joille pelkkä tyroksiini ei auta.

Yhdysvalloissa rekisteröitiin eläinperäisille kilpirauhaslääkkeille siirtyneiden tyytyväisyyttä. Kaikista potilaista noin kolmasosa oli siirtynyt eläinperäiselle, ja heistä 78 % oli tyytyväisiä vaihtoon. Kaikista potilaista heitä oli 26,7 %.

Suomeen käännettynä lukumäärä voisi olla 106 800 – 133 500 potilasta.

Birte Nygaard on tanskalainen endokrinologian ylilääkäri, joka on ollut mukana laatimassa eurooppalaisia hoitosuosituksia. Hän julkaisi tutkimusryhmineen kaksi tutkimusta vuosina 2009 – 2013. Tutkimusryhmä kirjoitti:

Aktiivisten kilpirauhashormonien (pääasiassa T3) saatavuus on monimutkainen prosessi. Nämä hormonit pääsevät kudoksiin verenkierron, aktiivisen kalvon läpi kuljetuksen, solun sisäisen säätelyn, kolmen aktiivisen dejodinaasin avulla (tyypit 1 ja 2 muuntavat T4 > T3, tyyppi 3 epäaktiiviseksi rT3:ksi) ja lopuksi sitoutumalla erityisiin soluytimien kilpirauhashormonireseptoreihin. Eri kudoksilla on erilaiset metaboliset kulkureitit, mikä tekee todellisen kaikkien kilpirauhashormonien vaikutuksen määrittämisen tietylle kudokselle tiettynä ajankohtana vaikeaksi.

Mittaustietomme paljasti että niin SHBG kuin PINP lisääntyivät yhdistelmäterapialla verrattuna tyroksiinihoitoon. NT-proBNP ei muuttunut. Näistä voi päätellä että yhdistelmäterapialla on suurempi vaikutus maksan toimintaan ja luun muodostukseen kuin tyroksiinimonoterapialla, ja näin ollen solujen sisäiseen kilpirauhashormonien saatavuuteen.

Tämä koskee siis kaikkia kilpirauhaspotilaita…

 

Mikä onkaan perimmäinen syy, miksi näitä tietoja ei haluta ottaa huomioon, eikä kertoa yleisemmin lääkäreille ja potilaille?

Millä resursseilla voitaisiin hoitaa potilaita oikein, yhdistelmäterapialla tai T3-monoterapialla, jos kerran endokrinologit ja sisätautilääkärit ovat täysin kiinni 2-tyypin diabeetikkojen hoidossa? He, joiden monopoliksi nyt yritetään saada yhdistelmähoitoa?

 

 

 

Moniko potilas ei saa apua tyroksiinista, osa 2

1. osa löytyy täältä.

Klikkaa kuvia suurentaaksesi niitä.

 

Johdanto

Lääkärit, ja varsinkin endokrinologit, ovat taipuvaisia hoitamaan kilpirauhasen vajaatoimintaa vain tyroksiinimonoterapialla. Uudet tutkimukset osoittavat, että moni potilas tarvitsee T4:n rinnalle T3-hormonia eli trijodityroniinia (kauppanimet Liothyronin ja Thybon, tai eläinperäiset yhdistelmälääkkeet Armour Thyroid ja Thyroid Erfa).

Tyroksiinimonoterapia ja yhdistelmäterapia/T3-monoterapia/eläinperäiset valmisteet ovat tällä hetkellä erittäin kiistanalainen asia. Siksi on nyt vaikea saada mitään hoitoa, olipa se tyroksiinia tai näitä muita lääkkeitä. Mutta tyroksiini on ylivoimaisesti yleisin lääke kilpirauhasen vajaatoimintaan.

Vuonna 2013 maassamme oli noin 290 000 tyroksiinin käyttäjää, ja yhteensä noin 3200 muiden yllämainittujen valmisteiden käyttäjää. Lisäksi arvioidaan että parisen sataa tuhatta potilasta on kokonaan diagnosoimatta (aivan kuten 2-tyypin diabeetikoita).

Monet diagnoosin ja T4-lääkityksen saaneet potilaat, arviolta vähintään 12 – 15 %, valittavat edelleen vajaatoimintaoireita ja voivat huonosti, vaikka verikokeet olisivat viitteissä. Jäljellä on edelleen väsymystä, aivosumua, ylipainoa ja yleistä huonovointisuutta. Monet ovat myös tottuneet huonoon oloonsa, eivätkä valita. Tai he uskovat olon johtuvan jostakin muusta kuin lääkityksestä.

Tähän asti monet endokrinologit ja muut lääkärit ovat pitäneet tällaisia valituksia potilaan mielenterveysongelmina. He eivät halua epäillä lääkityksessä olevan vikaa. Onhan kyseessä helppo sairaus: ”nappi aamulla ja menoksi”. Näin lääkäreille opetetaan.

T4 on kuitenkin melko epäaktiivinen varastohormoni, jonka pitää muuntua eri puolilla kehoa aktiiviseksi T3:ksi. Mutta kuten jokaisessa prosessissa, tässäkin voi esiintyä eri syistä aiheutuvia häiriöitä. Dejodinaasientsyymit muuntavat T4:n T3:ksi poistamalla T4:stä yhden jodiatomin. Tämä muunto on elintärkeä, ja kehossa kiertävän vapaan T3:n määrä on olennainen ihmisen hyvinvoinnille. Itse säätöjärjestelmä on mutkikas.

Uudet tutkimukset

Tässä artikkelissa tarkastellaan pientä yksityiskohtaa tästä säätöjärjestelmästä. Tämä on tyypillistä tieteelliselle tutkimukselle; tieto kasvaa pienin askelin.

Chicagolaisen Rushin yliopiston lääketieteen keskuksen tutkimusryhmä, endokrinologi Antonio Biancon (hän on ollut mukana laatimassa uusia amerikkalaisia hoitosuosituksia) johdolla, julkaisi tammikuun 2015 alussa kaksi rinnakkaista tutkimusta. Toinen tutkimus on eläintutkimus, ja toinen tehtiin kuolleilla ihmisillä.

Eläintutkimukseen kuului rottien kilpirauhasten poisto. Kun tutkijat sen jälkeen yrittivät normalisoida hormonitasoja pelkällä levotyroksiinilla, he eivät onnistuneet siinä. Eläimet osoittivat kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita, erityisesti aivoissa, mikä voisi selittää sen, miksi eräät ihmiset valittavat älyllisen toiminnan puutteista tyroksiinihoidolla. Tutkijat pystyivät normalisoimaan kiertävän T3:n tasot ja parantamaan oireita T4 + T3-yhdistelmähoidolla.

Ihmistutkimus paljasti perinnöllistä vaihtelua kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla. Tutkijat arvioivat, että geenin Thr92Ala-D2 mutaatio on olemassa 12 – 36 %:lla väestöstä. Tämä yleinen mutaatio vaikeuttaa muuntoa T4:stä T3:ksi. Tutkijat havaitsivat negatiivisia muutoksia aivoissa niillä potilailla, joilla on vaikeuksia muuntaa T4 > T3. Sellaiset potilaat pitävät yleensä yhdistelmähoitoa parempana.

Ihmistutkimus tehtiin, koska tri Bianco halusi tietää, miksi tyroksiinimonoterapia toimii huonosti niin monilla potilailla. Tutkimukseen osallistui noin sata kuollutta ihmistä. Se menee niin syvälle geenitutkimuksen alueelle, että en kirjoita siitä sen enempää, kuin että muuttuneet D2-entsyymit ovat kertyneet Golgin laitteen alueelle, jossa niitä ei yleensä esiinny, ja ne voivat aiheuttaa dejodinaasitoiminnan häiriöiden lisäksi hermostoa rappeuttavia sairauksia, mm. Huntingtonin tautia ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä.

D2-mutaatio on hermostoa rappeuttavien sairauksien riskitekijä. Sairaudet saattavat pahentua kun nämä potilaat sairastuvat kilpirauhasen vajaatoimintaan, sanoo tri Bianco.

Tri Bianco jatkaa: ”Eräät muuttuneen D2:n aiheuttamat geenimuutokset osoittivat hapetusstressin olemassaolon. Onneksi hapetusstressiä neutraloivilla aineilla (antioksidanteilla) voidaan normalisoida näiden geenien ilmeneminen.
Tarvitaan vielä lisätutkimuksia samalla D2-mutaatiolla, jotta voidaan varmistaa, että osalla kilpirauhasen vajaatoimintapotilaista on yksi tai useampi riskitekijä alentuneeseen älylliseen toimintaan. Näyttää siltä, että potilaskohtaisesti räätälöity lääkitys on saavuttanut kilpirauhasen vajaatoiminnan ja saattaa varmistaa lääkityksen toimivuuden kaikilla potilailla.”

Suomessa on tutkittu hapetusstressiä hevosilla.

Hevosia on käytetty paljon antioksidanttien ja hapetusstressin tutkimiseen, koska hevosilla on korkea maksimaalinen hapenottokyky (VO2max) (Kinnunen ym. 2009). Hevosilla on myös korkea aerobinen kapasiteetti ja ne harjoittelevat mielellään korkealla intensiteetillä (Tyler, Golland, Evans, Hodgson & Rose 1998, 391). Näin ollen hapetusstressin vaikutukset huomataan helpommin hevosilla kuin ihmisillä (Kinnunen ym. 2009).

Eläintutkimusryhmän pohdintaa

Täytyy ymmärtää kolme perustavanlaatuista asiaa, jotta voitaisiin ymmärtää kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoa:
1. Miksi T4-monoterapialla hoidetuilla, normaalin TSH:n omaavilla, T3 ei saavuta normaalitasoa?
2. Vaikuttavatko alhainen T3 ja mahdollinen korkea T4 kilpirauhashormonien signalointiin?
3. Voidaanko yhdistelmäterapialla T4 + T3 normalisoida kilpirauhastasapaino ja T3:sta riippuvat markkerit?

Vastatakseen näihin kysymyksiin, tutkijat mallinsivat eläinten tilanteen käyttämällä suurta määrää rottia, joilta oli poistettu kilpirauhanen ja joita oli 7 viikon ajan hoidettu T4-monoterapialla tai yhdistelmällä T4 + T3. Hypotalamuksen D2:n erot ubikitinaatiossa aiheuttavat D2:n aktiivisuuden laskun suhteessa T4:ään hypotalamuksen ja muun kehon ja aivojen välillä. Tämä selittää sen, miksi tyroksiinimonoterapia ei onnistu samanaikaisesti normalisoimaan sekä TSH:ta että T3:a. T3:n matala taso ja T4:n korkea taso rottien seerumissa johtavat metabolisiin vaikutuksiin, kuten sitkeään hyperkolesterolemiaan ja suhteellisen matalaan mitokondriopitoisuuteen maksassa ja luurankolihaksissa. Korkea T4-pitoisuus vähentää D2-aktiivisuutta keskushermoston eri osissa, mikä yhdistettynä alhaisiin seerumin T3-pitoisuuksiin johtaa paikalliseen kilpirauhasen vajaatoimintaan. Ainoastaan yhdistelmäterapia T4 + T3 normalisoi täysin T3:sta riippuvat metaboliset markkerit ja geenien ilmenemisen. Nämä löydökset saattavat tukea yhdistelmäterapian käyttöä kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, ja saattavat johtaa tarpeeseen kehittää parempia farmakologisia malleja T3:n määräämiselle ja suorittaa laadukkaita satunnaistettuja tutkimuksia ihmisillä.

Tuloksia

Seerumin kilpirauhastoimintakokeita rotilla, joilta oli poistettu kilpirauhanen, käyttäen eri kilpirauhashormonikorvaushoitoja
Placebo, verrokit = leikkaamattomat rotat, placebopelletit ihon alla
Placebo-Tx = leikatut rotat, placebopelletit ihon alla
T4-mono = leikatut rotat T4-monoterapialla, pelletit ihon alla
T4/T3 comb = leikatut rotat T4/T3-yhdistelmällä, pelletit ihon alla
T4/T3-comb inj. = leikatut rotat T4/T3-yhdistelmällä, T4 pelletteinä ihon alla, T3 ruiskeena kerran vuorokaudessa
Hormonipelletit olivat hitaasti liukenevia, joten hormoniannokset pysyivät vakiona.

Placebo-hoidetuilla eläimillä seerumin TSH nousi ja T4, T3 ja rT3 laskivat odotetusti, T4/T3-suhde laski verrattuna verrokkieläimiin. Samanaikaisesti T4-monoterapialla hoidetuilla eläimillä TSH oli normaali, mutta T4 oli korkeampi ja T3 matalampi verrattuna verrokkeihin. Tästä seuraa korkeampi T4/T3-suhde. Yhdistelmähoidetuilla pellettieläimillä sen sijaan seerumin TSH, T4, T3 ja T4/T3-suhde olivat samat kuin verrokeilla. On huomattava, että yhdistelmähoidetuilla, T3:n ruiskeena kerran vuorokaudessa saaneilla eläimillä TSH oli noin kaksinkertainen, T3 hieman alentunut ja seerumin T4/T3-suhde noussut suhteessa verrokkeihin. Seerumin käänteinen trijodityroniini rT3 normalisoitui kaikilla kilpirauhashormonihoidoilla.

Osittainen T4 > T3-muunto ja dejodinaasien D1 ja D2 osuudet seerumin T3-pitoisuuteen T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla

Eri tavalla hoidettujen rottien kilpirauhasen toimintatestit osoittavat, että heikentynyt muunto T4 > T3 saattaa olla seerumin normaalin T3-pitoisuuden saavuttamista rajoittava tekijä. Tätä tutkittiin mittaamalla ensin kehon kokonaismuunto placeboverrokeilla ja T4-hoidetuilla rotilla T4-pitoisuuden funktiona.

de castro fig 1c

Verrokeilla muuntui noin 25 % T4:stä T3:ksi vuorokauden aikana. T4-monoterapiarotilla muuntui noin 20 %. Koska dejodinaasi D2:n toiminta estyy T4:n vaikutuksesta, tämän mukaan kohonnut seerumin T4-pitoisuus vähentää D2:n aikaansaamaa muuntoa.

Tämän hypoteesin testaamiseksi otimme perusverinäytteet niistä T4-rotista, joille annettiin sen jälkeen 2 mg propyylitiourasiilia (liikatoimintalääke joka estää D1:n toimintaa, PTU)/100 painogrammaa vuorokaudessa ja jotka tapettiin 48 tunnin kuluttua. Verrokeilla seerumin T3 laski PTU:n jälkeen noin 35 %, kun pudotus oli noin 60 % T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla.

de castro fig 1d

 

Näistä luvuista voi päätellä että dejodinaasi D1:n vaikutus seerumin T3-pitoisuuteen on paljon suurempi ja D2:n vaikutus paljon pienempi T4-monoterapialla kuin verrokeilla. Tämä ero vaikutuksissa vahvistettiin mittaamalla D1:n ja D2:n aktiivisuus erikseen maksassa ja ruskeassa rasvakudoksessa. Maksan D1-aktiivisuus laski noin 10 % T4-monorotilla, ruskean rasvakudoksen D2-aktiivisuus laski noin 40 % samassa eläinjoukossa(todennäköisesti kohonneen T4-pitoisuuden vuoksi).

Seerumin kolesteroli- ja triglyseriditasot

Seerumin kolesterolia säädetään alaspäin T3:n avulla, minkä takia kolesterolitaso lähes kaksinkertaistui kilpirauhasleikatuilla placebo-Tx-rotilla. Kolesterolitaso laski T4-monoterapiarotilla, mutta ei yhtä alas kuin terveillä verrokeilla. Ainoastaan yhdistelmähoitoa T4/T3 saaneilla rotilla kolesteroliarvo oli samalla tasolla kuin terveillä verrokeilla. Mutta T4/T3-yhdistelmähoidetuilla, jotka saivat T3:n ruiskeena, kolesteroli pysyi koholla. Triglyseridit kohosivat myös placebo-Tx-rotilla, mutta ne laskivat kaikilla hoidoilla normaalille tasolle.

D2-aktiivisuus rottien isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja hypotalamuksessa

On selvää, että T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla on alhaisempi ruskean rasvakudoksen D2-aktiivisuus korkeamman seerumin T4-pitoisuuden vuoksi. Päteekö tämä myös aivojen D2-aktiivisuuteen? Jotta saataisiin selville, miten D2-aktiivisuus eri kudoksissa vastaa kilpirauhasen vajaatoimintaan ja jatkuvasti koholla olevaan T4:ään, mitattiin D2:n aktiivisuus isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja hypotalamuksessa. Placebo-Tx-rottien isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja ruskeassa rasvakudoksessa D2-aktiivisuus nousi 8 – 20-kertaiseksi. Hypotalamuksen D2-aktiivisuus reagoi huomattavasti vähemmän, ja nousi vain 18 %. T4-monoterapia laski huomattavasti D2-aktiivisuutta suurimmassa osassa aivoalueita ja ruskeaa rasvakudosta. Mitattu D2-aktiivisuus oli huomattavasti alempi kuin verrokeilla. Hypotalamuksen D2:n aktiivisuus muuttui jälleen vähemmän, se pysyi 9 % terveiden verrokkien aktiivisuustason yläpuolella. Molempien yhdistelmähoidettujen ryhmien D2-aktiivisuus oli verrokkien tasolla, kun taas hypotalamuksen D2-aktiivisuuteen kumpikaan hoito ei juuri vaikuttanut.

T4-hoito ei siis vaikuttanut hypotalamuksen D2-aktiivisuuteen.

Ainoastaan jatkuva, ihonalaisten pellettien avulla annettu yhdistelmähoito normalisoi kaikki kilpirauhastasapainon parametrit. Tämä tieto on raportoitu jo kahdesti aiemmin, mutta me osoitamme tässä että sama on voimassa T3:sta riippuville biologisille vaikutuksille. Tällä löydöllä voi olla tärkeitä hoidollisia vaikutuksia.

 

Uudet tutkimukset haastavat oppilauseen, jonka mukaan T4-altistuksesta johtuva alentunut D2-aktiivisuus kompensoituu lisääntyneellä raaka-aineen saatavuudella, mikä pitää ennallaan tai jopa lisää T3-tuotantoa. Vaikka tämä ajatus on looginen, se vaatii kokeita jokaiselle D2:ta ilmentävälle kudostyypille erikseen, koska koko kehon T3-tuotanto D2-reitin kautta vähenee kohonneen T4/T3-suhteen takia. Havaitsimme aiemmin että T3-tuotanto seuraa T4-pitoisuutta D2:ta ilmentävissä soluissa vain tiettyyn rajaan saakka. On olemassa taitepiste, jonka jälkeen edelleen kohonnut T4 vähentää D2-aktiivisuutta ja T3-tuotanto putoaa. Taitepisteen kohta T4-pitoisuudelle riippuu solutyypistä. Tämä johtuu ilmeisesti eroista D2:n ubikitinaatiosta.  Tämä ilmiö korostuu todennäköisesti aivoissa, koska siellä käynnistyy samanaikaisesti D3:n ilmeneminen, mikä kiihdyttää paikallista T3:n poistumista.

Tämä tutkimus selittää, miksi on vaikeaa normalisoida seerumin T3 rotilla, joilta on poistettu kilpirauhanen (ja todennäköisesti myös ihmisillä), pelkällä T4:n annoskoon suurentamisella. Samalla kuin T4:n annos nousee, ja seerumin T4-pitoisuus nousee, T3:a tuotetaan tehokkaammin hypotalamuksessa kuin muissa kudoksissa. Seurauksena eri kudosten ja hypotalamuksen T3-tuotannon erilaisuudesta TSH:n tuotanto normalisoituu ennen kuin T4-annos on noussut tarpeeksi T3:n normalisoimiseksi. Tämä selittää myös miksi TSH on yleensä viitteiden alapuolella kilpirauhasleikatuilla potilailla, joiden seerumin T3 on normalisoitunut nostamalla T4-annosta. Lisäksi aivojen ja mahdollisesti muiden kudosten erilaiset vasteet kohonneelle T4/T3-suhteelle saattavat selittää jäljelle jääneet ”vajaatoiminnan kaltaiset” oireet potilailla, joiden seerumin TSH on normaali.

Aiemmat rottakokeet ovat osoittaneet, että vain yhdistelmäterapia T4 + T3 normalisoi kaikki kilpirauhastoiminnan parametrit yhtä aikaa. Tässä tutkimuksessa laajensimme tutkimusalaa osoittamaan, että ei vain kilpirauhasen toimintakokeet, vaan myös kilpirauhashormoneista riippuvat biologiset parametrit vaativat vakaata T4- ja T3-hormonin annostelua. On huomattava, että T3:n anto ruiskeena kerran vuorokaudessa ei riittänyt parametrien normalisointiin. Tämän mukaan T3:sta riippuvat kudokset eivät mahdollisesti siedä seerumin T3-tasojen vaihteluja.

Koska näiden tutkimusten havainnot saattavat vaikuttaa huomattavasti kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden hoitomenetelmiin, tutkimukset tulee toistaa muiden tutkijaryhmien toimesta ja laajentaa koskemaan myös ihmisiä.

Vaikka näiden tulosten laajentaminen koskemaan myös ihmisiä on loogista, ja suuri osa kilpirauhasen tietämyksestä onkin peräisin jyrsijätutkimuksista, johtopäätökset täytyy tehdä erittäin suurta varovaisuutta noudattaen. Rotilla kilpirauhanen tuottaa noin 40 % päivittäisestä T3-tuotannosta, kun se ihmisillä on noin 20 %.

Johtopäätös

 

Tämä tutkimus paljasti ettei D2:n ubikitinaatio ole yhtenevää eri kudoksissa, ja että hypotalamuksen kyvyttömyys ohjata D2-ubikitinaatiota on keskeinen elementti TRH/TSH-takaisinkytkennän säätelyssä. Tämä sallii kiertävien kilpirauhashormonien toimimisen aivolisäkettä ohjaavan TRH:n säätösignaalina.

Välttämällä liian suurta  T4/T3-suhdetta käyttämällä hitaasti liukenevia, ihonalaisia T4 ja T3 sisältäviä pellettejä yhdistelmähoitona pystyttiin normalisoimaan kilpirauhashormoneista riippuvat biologiset parametrit aivoissa, maksassa ja luurankolihaksissa.

T4-monoterapian tieteellinen perusta, osa 2

Osa 1 löytyy täältä

Tanskan hoito-ohjeita antavan instanssin hoitosuositus kilpirauhassairauksille. Instanssin nimi on ”Järkevän lääkehoidon instituutti”.

Siellä lukee melkein heti otsikon hypotyreoosi alla:

Hypotyreose behandles med levothyroxin, og der foreligger ikke systematiske studier, der vurderer effekten af denne behandling.

Hypotyreoosi, kilpirauhasen vajaatoiminta, hoidetaan levotyroksiinilla, eikä ole olemassa systemaattisia tutkimuksia jotka arvioivat tämän hoidon tehoa.

Kirjoittaja on Herlevin sairaalan endokrinologian ylilääkäri Birte Nygaard.

Endokrinologian oppikirjan uusimmassa painoksessa vuodelta 2009 alussa lukee näin:

Näyttöön perustuva lääketiede on endokrinologian oppikirjan perusta aina silloin, kun se on ollut saatavilla. Käypä hoito-suosituksia on käytettävissämme osteoporoosista, diabeteksesta ja dyslipidemioista, mutta ei esimerkiksi kilpirauhassairauksista. Näytön puuttuessa kirjoittajat ovat antaneet jopa kolmikymmenvuotisen kliinisen kokemuksensa lukijan käyttöön.

Matti Välimäki Timo Sane Leo Dunkel

Kesällä 2013 Suomen kilpirauhasliitto jätti Duodecimille ehdotuksen kilpirauhassairauksien käypä hoito-suosituksiksi, mutta Duodecim ei katsonut että suosituksia voitaisiin laatia näytön puutteessa.

Funktionaalisen lääketieteen yhdistys laati ehdotuksen epätyypillisen kilpirauhasen vajaatoiminnan käypä hoito-suositukseksi.

Suomessa ei siis katsota voitavan laatia kilpirauhasen vajaatoiminnan käypä hoito-suositusta.

Niinpä suomen endokrinologit nojaavat eurooppalaiseen, brittiläiseen ja yhdysvaltalaiseen suositukseen ja väittävät kivenkovaa että Suomessakin on olemassa käypä hoito-suositus. He ovat jopa nimenneet uudelleen lausuntonsa keväältä 2013 suositukseksi. Harhauttaakseen?

Eurooppalaisen suosituksen laadinnan keulahahmo on Amsterdamin yliopiston endokrinologian professori Wilmer Wiersinga. Hän on sitä mieltä, että yhdistelmähoitojen tutkimista tulisi jatkaa. Mukana työryhmässä oli myös tanskalainen endokrinologian ylilääkäri Birte Nygaard, joka on julkaissut kaksi tutkimusta yhdistelmähoidosta. Olen referoinut niitä täällä:
https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/01/tanskalaisia-tutkimuksia-yhdistelmaterapiasta-osa-1/
https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/12/tanskalaisia-tutkimuksia-yhdistelmaterapiasta-osa-2/

Britannian suositukset laatii RPC:n, Royal College of Physiciansin asettama työryhmä. Eräs kilpirauhaspotilas kysyi heiltä mihin tieteellisiin tutkimuksiin T4-monoterapian suosiminen kilpirauhasen vajaatoiminnassa perustuu (tämä potilas on pitkään etsinyt T4-monoterapian tieteellistä perustaa, eikä ole sitä löytänyt). Suosituksethan perustuvat EBM:een, näyttöön perustuvaan lääketieteenseen. Hän sai vastaukseksi:

The RCP’s guidance is based on the opinion of an expert panel which was temporarily formed for this purpose. The evidence they used to form their individual opinions has not been collated and therefore the RCP cannot provide a reference list.

RCP:n suositus perustuu asiantuntijapaneelin mielipiteeseen. Paneeli perustettiin tätä tarkoitusta varten. Sen käyttämää näyttöä ei ole koottu, ja sen vuoksi RCP ei voi antaa viiteluetteloa.

Tästä voi päätellä joko
1) viiteluetteloa ei haluta antaa
2) viitteitä ei ole olemassa.

Jos sitä ei haluta antaa, kyseessä ovat heikkolaatuiset tutkimukset.

Löysin muualta tällaisen väitteen:

Synthroid, a brand of thyroid hormone, is the third most prescribed drug in the United States. Back in the 1980’s, Synthroid was the only brand of thyroid hormone that mainstream physicians would prescribe. Most physicians refused to prescribe other brands of thyroid medication. This was due in part by the powerful marketing campaign by Synthroid’s manufacturers – formerly Knoll Pharmaceuticals (Knoll) and now Abbott Laboratories (Abbott). In addition, Synthroid received the ”stamp of approval” from the endocrinology specialty. Mainstream medical physicians believed and many still do that Synthroid was the absolute best of the thyroid hormone products.

Tyroksiinivalmiste Synthroid on Yhdysvaltain kolmanneksi eniten määrätty reseptilääke. 1980-luvulla se oli ainoa kilpirauhashormonivalmiste jota valtavirran lääkärit suostuivat määräämään. Useimmat lääkärit kieltäytyivät määräämästä muita merkkejä. Tämä johtui osittain Synthroidin valmistajien voimakkaasta markkinoinnista. Silloin valmistaja oli Knoll Pharmaceuticals ja nykyisin Abbott Laboratories. Synthroid sai endokrinologeilta ”hyväksymisleiman”. Valtavirran lääkärit uskoivat silloin ja monet uskovat edelleen, että Synthroid on ehdottomasti paras kilpirauhashormonivalmiste.

Edelleen:

Ample evidence supports the belief that endocrinologists’ endorsement of Synthroid has been strongly influenced by financial incentives from the corporations. An example is a million-dollar donation by Knoll to the American Thyroid Society (ATS) to fund thyroid research. The studies ATS funds with that money will be those whose outcomes are likely to favor the financial interests of the corporation. Studies that would militate against the corporation’s financial interests are not likely to be funded. This type of mutual support ensures a continuing financial relationship between research organizations and funding corporations.

Runsas todistusaineisto tukee käsitystä, että endokrinologien tekemä Synthroidin suosittelu johtuu yritysten rahoituksesta. Knoll lahjoitti esimerkiksi miljoona dollaria American Thyroid Societylle kilpirauhastutkimuksen rahoittamiseksi. ATS:n rahoittama tutkimus on sellaista, jonka tulos on yhtiön taloudellisten etujen mukainen. Sellaiset tutkimukset, jotka toimisivat yhtiön taloudellisia intressejä vastaan, jäävät todennäköisesti ilman rahoitusta. Tämän tyyppinen molemminpuolinen tuki varmistaa jatkuvan taloudellisen yhteyden tutkimusorganisaatioiden ja rahoittavien yhtiöiden välillä.

…The American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) has a longstanding financial relationship with the manufacturers of Synthroid. The AACE’s web page listing its sponsors verifies that Synthroid subsidizes the organization. Knoll funded AACE’s work to develop practice guidelines for the diagnosis and treatment of hypothyroidism. It is no surprise that the guidelines mention no treatment for hypothyroidism other than T4. This endorsement of T4 dovetails with endocrinologists’ oft-repeated public endorsement of Synthroid.

AACE:llä (Yhdysvaltain kliinisten endokrinologien yhdistys) on pitkäaikainen taloudellinen yhteys Synthroidin valmistajiin. AACE:n nettisivu listaa sponsorit, ja siellä lukee että Synthroid rahoittaa järjestöä. Knoll rahoitti AACE:n käypä hoito-työtä kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnosointia ja hoitoa varten. Ei ole mikään yllätys, että suositukset eivät suosita muuta vajaatoiminnan hoitoa kuin T4-monoterapiaa. Tämä T4:n suosittelu sopii yhteen endokrinologien toistamaan julkiseen Synthroidin suositteluun.

Nyt on maailmalla käytetty T4-monoterapiaa noin 40 vuoden ajan, täysin ilman tieteellistä perustaa. Endokrinologit vartioivat hoitoa kuin kruunun jalokiveä. He vaativat kaikkialla, että muiden hoitojen tulee toimia KAIKILLA potilailla ylivoimaisesti paremmin kuin T4-monoterapia. Yhtä hyvin kaikilla, tai paremmin niillä joille T4 ei tuo helpotusta, ei kelpaa.

He vaikenevat täysin uusista tutkimuksista, jotka ovat osoittaneet yhdistelmäterapian tarpeeksi suurilla T3-annoksilla hyvin toimivaksi ja turvalliseksi, tai jotka ovat osoittaneet T3-monoterapian hyvin toimivaksi ja turvalliseksi.

Pirkanmaan hypotyreoosi-hoito ohje ja hoitokäytäntö

Julkaisen alempana Pirkanmaan endokrinologian ylilääkärin uuden hoito-ohjeen ”Hypotyreoosin hoito-ongelmien ja trijodityroniinia (T3) käyttäneiden potilaiden selvittely”, joka on siis tarkoitettu muiden kuin tyroksiinimonoterapiaa saaneiden potilaiden käsittelyyn.

Nykyisinhän on vallalla Not Invented Here-asenne, eli muiden kuin oman koulukunnan lääkärien diagnooseja ei pidetä valideina, ja tällaisten lääkärien potilaat halutaan muuttaa kertaheitolla terveiksi. Lääkitykset halutaan purkaa kerralla ja terveeksi julistetut potilaat lähettää kotiin kärsimään. Mieluiten potilaita ei haluta tavata lainkaan, eikä varsinkaan tutkia heitä kliinisesti. Huonot laboratorioarvot ovatkin yhtäkkiä hyviä. Missä on lääkärien kollegiaalisuus? Ja miksi jotkut potilaat sairastavat väärin?

Oulun yliopiston julkaisema esitelmä aiheesta Lisämunuaisen vajaatoiminta katosi hiljattain netistä, mutta se löytyy nyt onneksi internetin arkistosta.

Esitelmässä sanotaan mm. näin: ”Sekundaarisessa lisämunuaisten vajaatoiminnassa poikkeamat hormonituotannossa ovat marginaalisia. Mikäli aamun kortisoli on alle 0.10 umol/l, lisämunuaisen vajaatoiminta on todennäköinen, kun taas yli 0.50 umol/l osoittaa normaalia intaktia HPA-akselia. Dynaamiset HPA-akselin testit ovat usein tarpeellisia sekundaarisen lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan poissulkemiseksi.”

Endokrinologian oppikirja 2009: ”Jos seerumin kortisolin perusasrvo on yli 300 nmol/l, omat kortisolireservit ovat yleensä riittävät lukuunottamatta estrogeenia käyttäviä, joilla kannattaa käyttää raja-arvoa 400-500 nmol/l. Jos seerumin kortisolin aamuarvo on alle 200 nmol/l, potilas ei tule toimeen ilman glukokortikoidia.”

1 µmol = 1000 nmol. 0,50 µmol/l = 500 nmol/l. Tämä näyttää olevan se oikea viitealueen alaraja tutkittaessa varsinkin sekundaarista eli aivolisäkeperäistä lisämunuaisten vajaatoimintaa. Näyte on otettava aamulla klo 8.

Addisonin kriisin hoidosta esitelmä kertoo näin:

Addisonin kriisin hoidon tavoitteena on hypotension ja elektrolyyttihäiriöiden hoito, hydrokortisonikorvaushoidon aloittaminen diagnostisten verinäytteiden oton jälkeen ja kriisiin johtaneen perussyyn hoito. Dehydraation tehokas korjaaminen on olennaista, nesteiden tarve on 3-4 l ensimmäisen vrk:n aikana. Hyponatremiassa suositellaan keittosuola-glukoosi-infuusiota ja normonatremiassa 5% glukoosia. Hyponatremia korjaantuu yleensä parhaiten hydrokortisonihoidolla. Oikealla hoidolla tilanteen tulisi olennaisesti korjaantua 3 tunnissa. Hydrokortisonikorvaushoitona 100mg i.v heti ja 50-100 mg 6-8 tunnin välein i.v. Kolmantena päivänä voidaan siirtyä p.o. annosteluun 25-50 mgx3. Uuden suosituksen mukaan sokkiselle potilaalle annetaan myös fludrokortisonia 50 mg vrk:ssa kunnes sokki väistyy.

Orionin Thyroxin-lääkkeen Lääkeluettelon tiedoissa kerrotaan:

Jos potilaalla on lisämunuaisen vajaatoiminta, se on hoidettava asianmukaisesti ennen tyroksiinihoidon aloittamista (ks. kohta Vasta-aiheet). Tyroksiinihoidon aloittaminen lisämunuaisen vajaatoimintaa sairastavalle potilaalle voi johtaa akuuttiin Addisonin taudin kriisiin, jos potilas ei saa lisäksi kortikosteroidihoitoa.

 
Kerron nyt eräästä elämän ruuhkavuosia elävästä nuoresta naisesta, joka tekee stressaavaa ja vaativaa työtä ja on kahden lapsen äiti.

Hänellä on ollut jo jonkin aikaa huono olo. Iho on hyvin vaalea. Kämmenten uurteet ovat olleet punaruskeita. Lääkärit eivät ole katsoneet käsiä. Kortisoliarvot ovat jo pitkään olleet alle rajan, jonka alle mentäessä vaaditaan lisätutkimuksia.

Nainen sai tamperelaiselta yksityiseltä endokrinologilta Hashimoto- ja hypotyreoosidiagnoosin sekä tyroksiinireseptin maaliskuussa 2013. Tuolloin aamukortisoli oli jo 281. Kuukautta myöhemmin tehty P-ACTH oli alle 5. Olo huononi koko ajan, ja hän kävi usein työterveydessä ja endokrinologilla hakemassa apua oloonsa, tuloksetta. Kesäkuussa 2014 aamukortisoli oli 183. Hänelle laitettiin lähete työpsykologille, joka totesi että hän pitää työstään, eikä sillä saralla ole ongelmia. Lokakuussa 2014 kortisoli oli 200.

Eräänä sunnuntaina lokakuun alkupuolella naisen olo oli todella heikko ja häntä pyörrytti. Seuraavalla viikolla heikko olo jatkui työpaikalla. Peräsuolesta vuoti verta. Tehtiin paksunsuolen ja mahalaukun tähystys, mutta vikaa ei löytynyt. Sen jälkeen nainen lähetettiin sisätautilääkärille, jonka odotustilassa hän pyörtyi. Ambulanssi vei hänet TAYSiin ja edelleen gastroenterologian osastolle tutkittavaksi kolmen vuorokauden ajaksi. Hänellä oli vesiripuli, kuumetta, tajuttomuutta ja lihasheikkoutta. Ultrattiin mahalaukku ja otettiin ulostenäytteitä. Syytä ei löydetty. Verenpaine oli 89/58, eikä hän pysynyt pystyssä. CRP 39. Kaksi antibioottia ja toteamus, ettei ole bakteereja.

Lääkäri totesi sairaalasta kotiutettaessa, että kortisoli oli matala, 309, eivätkä he enää osaa tehdä mitään, vaan laittavat lähetteen endokrinologialle lisätutkimuksia varten.

Nainen lähti kotiin edelleen hyvin heikossa kunnossa. Hän ei pysynyt pystyssä, oksenteli ja koki tajunnan häiriöitä. Myös työterveys kiirehti endokrinologian osastoa. Sairasloman syy: tarttuva ripulisairaus.

Lopulta TAYSin endokrinologian osaston ylilääkäriltä tuli kirje, jossa luki: ”S-korsol kahdesti 309-359. Näillä tiedoilla potilaalla ei ole hypokortisolismia. Mikäli heikko olo jatkuu ripulista toipumisen jälk. voi työterveyshuollon kautta vielä stabiilissa vaiheessa s-korsolin kontrolloida. Mikäli arvo on yli 300, ei Addisonin tautia ole syytä epäillä.”

Nainen oli kirjoittanut paperille kaikki laboratorioarvonsa ja oireet, ja antoi ne sairaalan lääkäreille. Taustatietoa oli siis runsaasti. Myös aamukortisoliarvo 183 oli mukana.

Työterveyslääkäri jatkoi sairaslomaa, koska nainen ei pysynyt pystyssä ja oksensi. 12.11.2014 olo oli todella huono ja nainen oli taas lähellä pyörtymistä kotona. Työterveyslääkäri lähetti hänet TAYSin ensiapupäivystykseen, Acutaan, jossa mitattiin illalla klo 18 kortisoli 59 (Fimlabin %-ohjeen ja muiden lähteiden mukaan kortisolin pitäisi silloin olla vähintään 275). Naiselle annettiin ensiavussa suoneen hydrokortisonia, määrää ei kerrottu, ja heti perään 2 kpl 10 mg tablettia suun kautta. Ensiavusta hänet siirrettiin munuais- ja maksaosastolle, koska endokrinologia oli täynnä. Aamulla kortisoliarvo oli noussut 421:een ja olo oli huomattavasti parempi. Hydrokortisonihoito jatkui 10 mg tabletilla aamulla ja iltapäivällä, mutta sitten nainen sai kuulla hoitajalta, että endokrinologi oli päättänyt lopettaa hydrokortisonihoidon. Aamulla osastonlääkäri oli ollut sitä mieltä, että naisella on mitä luultavimmin lisämunuaisten vajaatoiminta eli Addisonin tauti, mutta että endokrinologi tekee päätöksen. Endokrinologi ei ollut tässä vaiheessa kertaakaan tavannut potilasta. Illalla nainen oli lähellä pyörtymistä wc:ssä. Seuraavana aamuna kortisoliarvo oli 209. Potilas vaati tässä vaiheessa saada tavata endokrinologin. Tämä saapuikin paikalle ja kertoi, että lääke lopetettiin koska se ei auttanut, ja että arvot ovat normaalia vuorokausivaihtelua. Nainen ihmetteli tätä kovasti, sillä hän oli lukenut että kaikki aamuarvot alle 500:n ovat indikaatio lisätutkimuksille, ja että endokrinologi oli kirjeessä kertonut rajan olevan 300, ja nyt 59 ja 209 ovatkin normaaliarvoja. Siihen endokrinologi vastasi, ettei kaikki ole niin selvää, ja että potilaan pitää vain uskoa että he tietävät mitä tekevät. Lopulta hän myöntyi kahden viikon hoitokokeiluun 15 mg vuorokausiannoksella, jota ei missään nimessä saa omin päin nostaa. Naisen S-PRL oli ollut 1117, eli huomattavasti yli viitteiden. Endokrinologi oli ensin yrittänyt vähätellä sitä, mutta myöntyi lopulta aivolisäkkeen magneettikuvaukseen, vaikka ei uskonutkaan että ei ole siitä kyse.
Fimlab:

S -PRL mU/l (WHO IRP 84/500)
Naiset (ei raskaana olevat): 102-496 mU/l

Prolaktiinipitoisuus kohoaa hypotalamuksen sairauksissa ja aivolisäkkeen varren vaurioissa hypotalamuksen jarrutusvaikutuksen estyessä. Pitoisuus on usein koholla myös primaarisessa hypotyreoosissa TRH-vaikutuksesta johtuen.

Endokrinologi sanoi myös, että uniapnea pitää poissulkea, sillä sekin voi aiheuttaa väsymystä. Nainen sai viikon sairaslomaa diagnoosilla määrittämätön unihäiriö.

Naisen normaali kehonlämpö on ollut noin 35,8 astetta. Oireina siis matala verensokeri, todettu hypoglykemia, heikotusta, kuvotusta, lihasheikkoutta, päänsärkyä, lihassärkyä, rytmihäiriöitä, yöhikoilua, matala verenpaine, oksentamista, yöllistä heräämistä kuvotukseen, ja uusimpina ripuli, kuume ja pyörtyminen.

Potilas pyysi endokrinologilta otettavaksi DHEA:n, reniinin, aldosteronin ja muita lisämunuaisiin liittyviä laboratoriokokeita, joita hän ei sitten saanut, koska ne eivät kuulemma selitä hänen tilaansa.

Sama endokrinologi on laatinut alla olevan ohjeen.
Kun luet tätä ohjetta, huomaat varmasti että eräät väittämät ovat ristiriidassa aiemmin referoitujen tutkimusten ja niissä esitetyissä pohdinnoissa esiin tulleiden, yleisesti tunnettujen faktojen kanssa. Lue siis kriittisesti. Myös ohje lopettaa hormonilääkitys kerralla voi aiheuttaa potilaille jopa kooman! Kuka vastaa kotiin ilman lääkitystä lähetetyn potilaan hengestä ja terveydestä, jos lääkäri on todennut hänet terveeksi?

 

 

Hypotyreoosin hoito-ongelmien ja trijodityroniinia (T3) käyttäneiden potilaiden selvittely

Hypotyreoosin hoito-ongelmia ja varsinkin trijodityroniinin käyttöä koskevat lähetteet TAYS:iin ovat lisääntyneet huomattavasti. Pyydämme lähettävää lääkäriä huomioimaan seuraavat seikat arvioidessaan erikoissairaanhoidon lähetteen tarpeellisuutta.
1. Onko potilaalla hypotyreoosi? Koska, kenen toimesta ja millä perusteella hypotyreoosi diagnosoitiin tai hoito aloitettiin?

Hypotyreoosi diagnosoidaan tai poissuljetaan määrittämällä S-TSH ja S-T4v. Jos tulosten perusteella todetaan lievä subkliininen hypotyreoosi, S-TSH kannattaa määrittää uudelleen 1-3 kk kuluttua ja samalla määrittää S-TPO-vasta-aineet, joiden positiivisuus puoltaa subkliinisen hypotyreoosin hoitoa. Subkliinisen hypotyreoosiin voi aloittaa tyroksiinihoitokokeilun, jos TSH on toistetusti yli 4mU/l. Yli 70-vuotiaiden lievää subkliinista hypotyreoosia ei yleensä pidä hoitaa. Hypotyreoosi kannattaa aina hoitaa, jos S-TSH on ≥ 10 mU/L. Raskaana oleville ja raskautta suunnitteleville aloitetaan tyroksiini, jos TSH on ≥ 2,5mU/l.
Funktionaalisen lääketieteen edustajat tarjoavat ulkomailla tehtäviä käänteis-T3 (reverse T3, rT3)-määrityksiä korkeaan hintaan. rT3– määritykselle ei ole kliiniseen käyttöön perustuvaa tarvetta, koska rT3 on inaktiivinen kilpirauhasmetaboliitti.

2. Potilaan vointi ei ole korjaantunut tyroksiinihoitokokeilulla (Thyroxin®).

Hoitosuositusten mukaisesti subkliiniseen hypotyreoosiin (TSH >4mU/L ja T4V normaali) tehdään ensin hoitokokeilu eli arvioidaan häviävätkö oireet 3 kk tyroksiinihoidon aikana. On varsin yleistä, vaikka ei hoitosuositusten mukaista, että potilaalle tehdään tyroksiini-hoitokokeilu matalaan eutyreoosiin (TSH ja T4V normaalialueella mutta matalahkot). Jos kokeilun aikana oireet jatkuvat tai ilmenee tyreotoksikoosin oireita (tykytystä tai rytmihäiriöitä, hikoilua, ärtymystä, lihasheikkoutta), lopetetaan tyroksiinikokeilu. Etsitään muita syitä ja ratkaisuja alkuperäiseen oireeseen, joka on useimmiten väsymys, painon nousu tai ”aivosumu”. Yleisimpiä syitä ovat elämän hallintaan liittyvät ongelmat, kuten stressi, ylikuormitus, unettomuus, liikkumattomuus, ruokailurytmiin liittyvät ongelmat, ylipaino). Kannattaa myös sulkea pois uniapnea, depressio, hyperkalsemia, diabetes, anemia, B12-vitamiinin puute ja elektrolyyttihäiriöt.

3. Potilaalle on aloitettu T3-hoito ”Wilsonin oireyhtymään”

Funktionaalisen lääketieteen edustajat aloittavat potilaille T3-hoitoja syistä, joita ei ole perusteltu lääketieteellisillä tutkimuksilla. Synteettisen trijodityroniinin (T3, kauppanimillä Liothyronin® ja Thybon®) yksinomainen käyttö johtaa T3-toksikoosiin. Koska T3:n puoliintumisaika on lyhyt (noin 1 vrk), T3-hoidossa ongelmana on potilaan suuri T3-pitoisuuksien vuorokausivaihtelu. Tyypillisesti potilas on 3-4 tuntia T3-valmisteen nauttimisesta tyreotoksikoosissa. Tyreotoksikoosi väsyttää ja aiheuttaa rytmihäiriöitä, ärtymystä ja hikoilua. Aamulla ennen aamulääkkeitä mitattuna TSH, T4V ja T3V ovat tyypillisesti matalat. Etenkin raskaana olevilla tai sitä suunnittelevilla T3-hoitoon liittyy sikiön hypotyreoosin ja kehitysvammaisuuden vaara, koska T3-valmisteet eivät varmuudella läpäise istukkaa ja sikiö on aivojen kehittyessä riippuvainen äidin tyroksiinista. Ilman lääketieteellistä perustetta aloitettu T3 hoito lopetetaan. Annoksen vähittäiseen laskuun ei ole tarvetta. Raskaana olevalle voi aloittaa Thyroxin 25-50ug suojaamaan mahdolliselta lyhytaikaiselta hypotyreoosilta. Koska T3-valmiste on lyhytvaikutteinen, oma aivolisäke-kilpirauhasakseli toipuu nopeasti. Kilpirauhaskokeet mitataan kuukauden kuluttua ja todetaan useimmiten normaaleiksi. Tällöin paneudutaan alkuperäiseen oireeseen, miksi potilas hakeutui funktionaalisen lääketieteen hoidettavaksi.

4. Potilaalla on hypotyreoosi autoimmuunityreoidiitin, kilpirauhasleikkauksen tai radiojodihoidon jälkitilan vuoksi, mutta hän ei ole tyytyväinen tyroksiinikorvaushoitoon. Hypotyreoosin käypä-hoito on Thyroxin (T4)-monoterapia. Tyroksiinilla on pitkä puoliintumisaika (noin viikko), ja kudoksissa saavutetaan stabiili T3-taso dejodaation kautta. Thyroxin otetaan kerran päivässä. Rauta- ja kalsiumtabletteja ei pidä nauttia samanaikaisesti Thyroxinin kanssa, koska nämä valmisteet heikentävät Thyroxinin imeytymistä. Happosalpaajalääkkeet ja estrogeenivalmisteet lisäävät tyroksiinin tarvetta. Valtaosa potilaista voi hyvin T4-hoidolla, kunhan ylläpitoannos räätälöidään oikein. Ylläpitoannos on oikea, kun potilas voi hyvin, TSH on noin 1 mU/L ja S-T4v on viite-alueella. Osalla potilaista henkinen jaksaminen on parasta, kun T4v on viitevälin yläosassa ja TSH matala. Tällöin T3V ei kuitenkaan saa nousta yli viitealueen. Potilaalle parhaiten sopivaa toimintakokeiden tasoa kannattaa yksilöllisesti arvioida mittaamalla kilpirauhaskokeet 6 viikoa annoksen nostosta. Iäkkäämmillä potilailla S-TSH saa olla viitevälin yläosassa. Subkliininen hypertyreoosi altistaa luuston haurastumiselle ja sydän- ja verisuonisairastavuudelle.
Eläinperäisiä kilpirauhasuutteita sisältäviä valmisteita (kauppanimillä Armour Thyroid ja Thyroid) ei pidä käyttää hypotyreoosin hoitoon. Synteettistä T4+T3- yhdistelmähoitoa voidaan kokeilla sellaisilla potilailla, joilla hypotyreoosidiagnoosi on varma ja joilla oikein annostelusta T4-hoidosta huolimatta vointi ei korjaannu. Muut mahdolliset syyt väsymykseen ja jaksamattomuuteen tulee ensin poissulkea. Tällaisissa tilanteissa kolmen kk:n T4+T3-hoitokokeilu kuuluu kilpirauhassairauksiin perehtyneelle sisätautilääkärille tai endokrinologille. Raskaana oleville ja sydämen rytmihäiriöistä kärsiville yhdistelmähoitoa ei suositella. Yhdistelmähoidon vaarana on liian suuren T3-annoksen aiheuttama tyreotoksikoosi, mikä ilmenee pienenä TSH-pitoisuutena.

Kirjallisuutta:

2012 European Thyroid Association Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MPJ. European Thyroid Journal 2012: 1:55–71.
2012 Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Co-sponsored by American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Singer PA, Woeber KA. Endocrine Practice 2012. Thyroid 2012: 22.
2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Pearce S, Brabant G, Duntas L, Monzani F, Peeters R, Razvi S, Wemeau JS. Eur Thyroid J 2013;2:215–228
Kilpirauhasen vajaatoiminnan yhdistelmähoito. Niskanen L. Suomen Lääkärilehti 2013; 13/14 .

Yhdysvaltain terveysviraston tutkimuksia T3-monoterapiasta, osa 2

Sarjan 1. osa löytyy täältä.

Tässä kirjoituksessa käsittelen artikkelia

Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine
Francesco S. Celi,corresponding author Marina Zemskova, Joyce D. Linderman, Sheila Smith, Bart Drinkard, Vandana Sachdev, Monica C. Skarulis, Merel Kozlosky, Gyorgy Csako, Rene Costello, and Frank Pucino

Tutkimus on jatkoa sarjan 1. osassa esitellylle tutkimukselle. Koehenkilöitä on nyt neljä enemmän, jotka pääsivät 1. osan loppuun vasta sen julkaisemisen jälkeen. Tutkimuksen reunaehdot on esitelty 1-osassa.

Tässä osassa tarkastellaan T3-monoterapian vaikutuksia verrattuna T4-monoterapian vaikutuksiin luustoon, sydämen toimintaan, veren rasva-arvoihin, insuliiniherkkyyteen, sokeriarvoihin, verenpaineeseen, energiankulutukseen lepotilassa, ja painoon.

Lähtökohta:

Tyroksiinimonoterapia perustuu olettamukseen, että muunto T4 > T3 tuottaa kohdekudoksiin tarpeeksi T3:a. Jyrsijäkokeissa on kuitenkin havaittu, ettei pelkkä tyroksiini palauta kaikkiin kudoksiin eutyreoosia. Aiemmat yhdistelmäterapiatutkimukset keskittyivät elämänlaatuun, ja muista kilpirauhashormonien vaikutuksista on olemassa rajallinen määrä tietoa
(Toim. huom.: tanskalaistutkimuksesta ei ollut tässä vaiheessa vielä tietoa).

Tavoite:

Tutkimuksen tavoite oli arvioida kilpirauhashormonikorvausta T4 + T3 sellaisilla annoksilla, jotka tuottavat samanlaisen TSH-vasteen.

Interventiot:

T3 ja T4 annettiin kolmesti vuorokaudessa, jotta TSH pysyisi välillä 0,5 – 1,5 mmol/l. Vapaaehtoiset olivat osastopotilaina saavutettuaan vakaan TSH:n vakaalla hormoniannoksella 6 viikon ajan.

Pääasialliset mitatut suureet:

Seerumin kilpirauhashormonit, rasva-arvot ja glukoosiaineenvaihdunnan osoittajat.

Tulokset:

TSH:ssa ei havaittu eroja eri hoidoilla. T3-monoterapia tuotti huomattavan painonpudotuksen ja 10,9 +/- 10,0 % pudotuksen kokonaiskolesterolissa, 13,3 +/- 12,1 % pudotuksen LDL-kolesterolissa ja 18,3 +/- 28,6 % pudotuksen apolipoproteiini B:ssä (liittyy LDL-kolesteroliin ja sen hiukkaskokoon). Merkittäviä eroja ei havaittu HDL-kolesterolissa, pulssissa, verenpaineessa, rasituksen siedossa tai insuliiniherkkyydessä.

Päätelmät:

Tyroksiinin korvaaminen liotyroniinilla vastaavilla annoksilla (riippuen aivolisäkkeen toiminnasta) vähensi painoa ja lisäsi kilpirauhashormonien vaikutusta rasva-aineenvaihduntaan, ilman havaittuja eroja sydämen toiminnassa tai insuliiniherkkyydessä.

Nykyisin hoidetaan kilpirauhasen vajaatoimintaa pääosin tyroksiinimonoterapialla. Se perustuu olettamaan, että kaikki kohdekudokset saavat riittävän määrän T3-hormonia muunnon kautta. Jyrsijöillä tehdyt tutkimukset osoittavat kuitenkin, että tyroksiinilla ei saada riittävää määrää T3-hormonia kaikkiin kohdekudoksiin, kun taas synteettisellä yhdistelmällä T4 + T3 se saadaan. Yhdistelmähoitotutkimukset eivät tähän mennessä ole juuri tuottaneet tietoa kilpirauhashormonien vaikutuksista muuhun kuin elämänlaatuun ja masennukseen.

Tässä tutkimuksessa arvioitiin useita kilpirauhashormonien vaikutuksia vasteena sellaisille T3- ja T4- hormonien annoksille, jotka tuottavat tasaisen TSH-tason.

Tutkimuksen tarkka menetelmä on kerrottu 1. osassa.

TULOKSET

Mitään haittavaikutuksia ei havaittu. Yksi potilas koki yleisen ahdistushäiriön T4-hoidossa kun hänen TSH:nsa oli 0,27 mmol/l. Hän sai kognitiivista käyttäytymisterapiaa kliiniseltä psykologilta, eikä hän tarvinnut ahdistuslääkitystä.

Korvaushoito ja kilpirauhashormonitasot

T3-annos oli 0,57 +/- 0,08 µg/kg * vrk ja T4-annos oli 1,68 +/- 0,33 µg/kg * vrk, T3/T4-suhde oli siis 0,34 +/- 0,05 (Taulukko 1).

celi tab 1a

celi tab 1b

Kuten oli odotettavissa, T3-monoterapian aikana aamulla mitattu T4V oli mittaamattoman alhaalla, ja aamun T3 korkeampi kuin T4-monoterapialla. T3 oli korkeampi koko vuorokauden ajan kuin T4-monoterapialla. TSH-tasoissa ei ollut eroja (Kuva 1). Vaikka T3-tasot vaihtelivat enemmän kuin T4-tasot, keskimääräiset T3-tasot pysyivät viitealueella koko vuorokauden ajan T3-monoterapiassa.

celi fig.1

Kehon paino ja koostumus (Taulukko 2)

(toim. huom. luuntiheys on täsmälleen sama molemmilla hoidoilla)

T3-hoito johti merkittävään painonlaskuun (T3 68,5 +/- 11,9 kg vs. T4 70,6 +/- 12,5 kg, P = 0,009), 13,3 +/- 12,1 % vähenemiseen LDL-kolesterolissa (P = 0,002) ja 18,3 +/- 28,6 % vähenemiseen apolipoproteiini B:n määrässä (P = 0,018).

celi tab 2

T3-monoterapia tuotti 22,3 +/- 27,0 %:n lisän SHBG-tasoihin. (SHBG kuvaa maksan toimintaa, toim. huom.) Merkittäviä eroja ei havaittu paastosokerissa, insuliinissa tai insuliiniherkkyydessä.

Elämänlaatukyselyt ja malliateria

Tutkimuksessa ei havaittu eroja SF-36-kyselyssä eikä terveysaiheisessa elämänlaatututkimuksessa. Malliateria ei osoittanut merkittäviä eroja syödyssä kokonaiskalorimäärässä eikä makroravinteiden parempana pitämisessä. Nälässäkään ei ollut eroja ennen ateriaa ja sen jälkeen. Tutkimuksen lopussa neljä potilasta piti molempia hoitoja yhtä hyvinä, viisi piti T4:ää parempana ja viisi T3:a parempana.

Sydämen toiminta ja rasitustesti

Leposykkeessä ja verenpaineessa ei havaittu eroja hoitojen välillä. Ei-merkittävä diastolisen verenpaineen nousu havaittiin T3-terapian aikana. Merkittäviä eroja ei havaittu kammiokoossa tai systolisen toiminnan parametreissä. Kukaan tutkittavista ei kokenut angina pectoris-oireita, eikä ST-T-aaltomuutoksia havaittu rasitustestin aikana tai siitä toivuttaessa.

Pohdintaa

Kudosten eutyreoosi (oikea hormonimäärä) vastaa kaikkien kudosten eutyreoosia. Se riippuu monen vaiheen tuloksista, mukaan lukien muunto esihormoni tyroksiinista aktiiviseen muuntotuotteeseen T3, eli liotyroniini, eli trijodityroniini. T3 on lopulta vastuussa signaloinnista kohdekudostasolla. Kiertävä ja solujen sisäinen T3-hormonin määrä hoidetuilla vajaatoimintapotilailla (eli heillä, joilla on riittämätön oma kilpirauhashormonituotanto) riippuu kokonaan ulkopuolelta tuodun tyroksiinin muuntumisesta T3:ksi. Tämän hoitavat dejodinaasientsyymit, jotka säätelevät kiertävän T3:n määrän ja sen saatavuuden kohdekudosten tasolla, ja jotka toimivat eräänlaisena esireseptoreina ja kudosspesifeinä kilpirauhastoiminnan modulaattoreina.

Yhdistelmäterapiaa T4 + T3 on ehdotettu hoidoksi niille potilaille, joilla oireet eivät katoa tyroksiinihoidolla. Useat tutkimukset ovat verranneet yhdistelmäterapiaa ja T4-monoterapiaa. Mutta nämä tutkimukset ovat keskittyneet psykologiaan ja elämänlaatuun, ja raportoineet vain rajallisesti muista kilpirauhastoiminnan vaikutuksista. Edelleen lääkkeet on annettu vain kerran vuorokaudessa ja käyttäen kiinteää T3-annosta, eikä TSH-tasoja ole vakioitu. Vain yksi tutkimus antoi muuttaa annosta, mutta tutkimus julkaisi vain psykologian ja elämänlaadun tuloksia.

Tässä on raportoitu systemaattisesti erot kilpirauhasvaikutuksista kohdekudoksissa eutyreoottisessa tilanteessa. Aiemmassa tutkimuksessamme on määritelty T3/T4-suhde. Vaikka keskimääräinen T3-taso pysyikin viitteissä, T3-monoterapia johti merkittävästi korkeampaan seerumin T3-pitoisuuteen. Tämä ei ole yllättävää, sillä tyypin 2 dejodinaasia pidetään erittäin tärkeänä hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasakselin toimijana. Näin ollen tämä akseli on luultavasti herkempi T4:n jarruttavalle vaikutukselle kuin T3:n.

Tyroksiinin korvaaminen T3:lla aiheutti tilastollisesti merkittävän painonpudotuksen. Kilpirauhashormonit ovat tärkeimmät perusaineenvaihdunnan säätelijät, joten on todennäköistä, että painonpudotus johtuu aineenvaihdunnan kiihtymisestä, eikä pienemmästä ruokamäärästä. Erot aineenvaihdunnassa olivat niin pieniä, ettei niitä pystytty näkemään mittauksissa. 50 kcal/vrk ei ole suuri ero.

Tyroksiinin korvaaminen T3:lla aiheutti tilastollisesti merkittävän vähennyksen veren rasva-arvoissa. Tämä viittaa kilpirauhashormonien suurempaan vaikutukseen maksassa, ja kohonnut SHBG tukee tätä olettamaa. Vaikutus on samankaltainen kuin kolesterolilääkkeillä. Maksan kilpirauhasvaikutus voi johtua ensimmäisen läpimenon vaikutuksista, koska suun kautta otettu T3 oletettavasti tuottaa korkeammat pitoisuudet maksaan kuin muihin elimiin. Tämä erilainen vaste näyttää rajoittuvan rasva-aineenvaihduntaan ja SHBG:hen, kun taas insuliiniresistenssissä ei havaittu eroja. Tämä on merkittävää, koska liikatoiminta liittyy lisääntyneeseen maksan glukoneogeneesiin (sokerin tuottoon, aamunkoittoilmiö, toim-huom.), ja selkeä tyreotoksikoosi aiheuttaa tunnetusti 2-tyypin diabetesta.

Vaikka yksilöiden muutokset rasvaparametreissä korreloivat vahvasti, muut parametrit eivät korreloineet. Otoksen pienestä määrästä johtuen emme voi sulkea pois yksilöiden erilaista kudosvastetta T3-monoterapialle.

Vaikka seerumin T3 kasvoi merkittävästi, T3-monoterapia ei aiheuttanut suuria muutoksia sydämen tai luuston toimintaan, EKG-tutkimusten, maksimirasitustestien ja DXA-tutkimusten mukaan. Muutoksia ei myöskään havaittu verenpaineessa, pulssissa eikä verisuonten sisäpinnan toiminnassa. Sydänlihas, luulihakset ja luusto sisältävät 2-tyypin dejodinaasia. Nämä kudokset, kuten aivolisäkekin, ovat ainakin osittain riippuvaisia T4:n solunsisäisestä muunnosta solujen T3-määrän ylläpitämiseksi, ja ovat näin oletettavasti vähemmän herkkiä kohonneelle seerumin T3-tasolle joka johtuu T3-terapiasta. Maksassa sen sijaan kudosten T3-määrä riippuu lähes täysin kiertävän T3:n määrästä.

Päätelmä: tämän farmakologisen todistustutkimuksen tulos viittaa siihen, että T3-monoterapia T4-monoterapian sijasta kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa johtaa painon laskuun ja toivottaviin muutoksiin seerumin rasvaprofiilissa ilman havaittavia sivuvaikutuksia. T3-monoterapia voisi sopia sellaisille kilpirauhasen vajaatoimintapotilaille, jotka sairastavat jotain toista sairautta, kuten sydän- ja verisuonisairautta, diabetesta, dyslipidemiaa tai lihavuutta, jossa painonhallinta ja kolesterolin agressiivinen alentaminen ovat erityisen tärkeitä. Tarvitaan lisätutkimuksia pitkäaikaisvaikutusten ja sen selvittämiseksi, mikä potilasryhmä voisi hyötyä T3-monoterapiasta, sekä yhdistelmäterapian metabolisista vaikutuksista.

Tutkijoilla ei ole taloudellisia kytköksiä.

Yhdysvaltain terveysviraston tutkimuksia T3-monoterapiasta, osa 1

Tutkijat julkaisivat kaksi artikkelia samasta tutkimuksesta. Käsittelen niitä peräkkäin.

Kyseessä oli National Institutes of Health, eli Yhdysvaltain terveysvirasto.

Julkaisut ovat:

The pharmacodynamic equivalence of levothyroxine and liothyronine. A randomized, double blind, cross-over study in thyroidectomized patients
Francesco S. Celi1, Marina Zemskova2, Joyce D. Linderman1, Nabeel I. Babar1, Monica C. Skarulis1, Gyorgy Csako3, Robert Wesley4, Rene Costello3, Scott R. Penzak5, and Frank Pucino5

1Clinical Endocrinology Branch, National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
2Section of Reproductive Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
3 Department of Laboratory Medicine, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
4 Hospital Epidemiology, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
5Pharmacy Department, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland

Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine
Francesco S. Celi,corresponding author Marina Zemskova, Joyce D. Linderman, Sheila Smith, Bart Drinkard, Vandana Sachdev, Monica C. Skarulis, Merel Kozlosky, Gyorgy Csako, Rene Costello, and Frank Pucino

Ensimmäisessä artikkelissa vuodelta 2010 haetaan siis annosvastaavuutta tyroksiinin ja trijodityroniinin välillä, ja toisessa artikkelissa sitä käyttäen tutkitaan kehon vastetta näille hormoneille, kummallekin erikseen. Niissä siis verrataan T4-monoterapiaa ja T3-monoterapiaa.

Tavoite: Määrittää farmakodynaaminen vastaavuus levotyroksiinin ja levotrijodityroniinin välille, käyttäen satunnaistettua kaksoissokkotutkimusta hoitomenetelmän vaihdolla.

Tutkimus tehtiin NIH:n kliinisessä keskuksessa. Tutkimukseen osallistui 10 potilasta, joilta oli poistettu kilpirauhanen.

Menettely: Osanottajia hoidettiin vuorotellen levotrijodityroniinilla tai levotyroksiinilla, pyrkien TSH-arvoon 0,5 – 1,5 mmol/l vähintään 30 vuorokauden ajan ennen osastolla tapahtuvaa näytteenottoa. Näytteenoton jälkeen koehenkilöt vaihtoivat toiseen hoitotapaan ja sama menettely toistettiin.

 

Mitatut suureet: TSH:n aikafunktion alle jäävä pinta-ala 0 – 60 minuutin ajalta (AUC 0-60) ja TSH:n huippupitoisuus (Cmax) TRH-stimulaatiotestin jälkeen, kokonaisannokset l-T4 ja l-T3 (µg/kg), sekä suhdeluku l-T4/l-T3.

 

Tulokset:TSH:n alkuarvolle ei havaittu eroja hoitovaiheille l-T3 ja l-T4 päivittäisillä keskimääräisillä annoksilla 40,3 +/- 11,3 µg T3 ja 115,2 +/- 38,5 µg T4, T4/T3-suhteella 0,36 +/- 0,06. TRH-stimulaatio tuotti samanlaiset TSH-vasteet molemmilla terapioilla: AUC 0-60 oli 326,1 ja 247,1 mmol*min/l ja Cmax oli 6,83 ja 5,23 mmol/l.

 
Päätelmät:

Tämä on ensimmäinen tutkimus joka etsii vastaavuutta T3- ja T4-terapioiden välillä mittaamalla TSH:n ja TRH-stimuloidun TSH-vasteen. Terapeuttinen vastaavuus saavutettiin noin suhteella 1:3.

 

Johdantoa

Veressä kiertävä määrä kilpirauhashormoneja, trijodityroniini (T3) ja tyroksiini (T4), on nettotulos näiden hormonien erityksestä kilpirauhasesta sekä esihormoni T4:n perifeerisestä dejodinaasien suorittamasta muunnosta aktiiviseksi T3:ksi ja epäaktiiviseksi käänteiseksi T3:ksi (rT3). Kokeelliset tiedot ja matemaattiset mallit osoittavat perifeerisen muunnon olevan tärkeä osa T3-tuotannosta. Kunkin dejodinaasin ja elimen osuutta muunnossa ei kuitenkaan ole osoitettu kokeellisesti. Ei myöskään tunneta kovin hyvin dejodinaasien roolia riittävien hormonitasojen ylläpitäjinä korvausterapian aikana. Joka tapauksessa dejodinaasit mahdollistavat tyroksiinin käytön ainoana korvaavana hormonina. Tämä hoitotapa on turvallinen, yksinkertainen ja hyvin siedetty. T3-monoterapiaa käytetään yleisesti korvaushoidon alasajossa ennen diagnostisia ja hoidollisia radiologisia toimenpiteitä. Tämä mahdollistaa kilpirauhasen vajaatoimintatilan lyhentämisen. Vaikka tutkimukset eivät ole osoittaneet yhdistelmähoidon T4 + T3 olevan ylivoimaisesti parempi kuin tyroksiinimonoterapia, yhdistelmäterapiaa käytetään yleisesti niiden potilaiden hoidossa, joiden oireet jäävät jäljelle tyroksiinimonoterapialla hyvistä laboratoriotuloksista huolimatta. Toisaalta T3-monoterapiassa on joitain haasteita johtuen T3:n lyhyestä puolittumisajasta kehossa. Lopulta, koska yksinkertainen kerran päivässä otettava T3-annos ei estä vajaatoimintaoireiden esiintymistä, tarvitaan monta annosta päivässä. Tällä hetkellä on olemassa rajallinen määrä tietoa sen arvioimiseksi, mikä on riittävä korvaushoitomäärä T3:lle verrattuna T4:ään. Tässä tutkimuksessa kuvataan vakaan tilan vastaavuutta T3: T4 kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla.

 

Osanottajat ja tutkimuksen rakenne

Osanottajille asetettiin seuraavat ehdot: BMI (painoindeksi) 20 – 30, aiemmin käyttänyt pelkkää tyroksiinia vähintään 1,6 µg/kg. Pois suljettiin henkilöt, joilla oli ollut käytössä kilpirauhashormoneja estävä lääkitys, joilla oli jäljellä huomattava kilpirauhastoiminta, korkea verenpaine tai sydän- ja verisuonisairautta, raskaus tai hormonaalinen ehkäisy, tai diabetes, kolesteroli vähintään 6,2 mmol/l, ja/tai triglyseridit vähintään 2,5 mmol/l.

Tutkimus oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus terapian vaihdolla (Tämä on tutkimushierarkiassa korkeimmalla luotettavuustasolla. Toim. huom). Satunnaisen ryhmiin jaon jälkeen potilaille annettiin lääkitys, T4 tai T3, otettavaksi kolmesti päivässä ennen aterioita. Annosta säädettiin kahden viikon välein TSH-arvojen saamiseksi välille 0,5 – 1,5. Kun TSH oli pysynyt tällä tasolla vähintään 30 vuorokautta samalla lääkeannoksella, potilaat otettiin osastolle laboratoriokokeisiin. Sen jälkeen vaihdettiin terapia ja toistettiin menettely.

Laboratoriokokeet

S-TSH (0,4 – 4,0 mmol/l)
T3 (1,39 – 3,31 nmol/l)
T3V   (2,8 – 6,5 pmol/l)
T4V (10 – 25 pmol/l)

Verikokeet TSH, T3 ja T4V otettiin toisen sairaalapäivän aamuna alkaen klo 6. TRH-testi tehtiin ruiskuttamalla suoneen 200 µg TRH:ta 10 tunnin paaston jälkeen aamulla klo 8:00. Näytteet otettiin katetrin kautta kohdissa -15, 0, 5, 10, 15, 20, 30 ja 60 minuuttia.

Tutkimuksen lääkkeet annettiin jauheina kapseleissa. Jauheet olivat joko T4, T3 tai plaseboa. T4-kapseleissa oli joko 5, 10 tai 33 µg, T3-kapseleissa joko 2,5, 10 tai 16 µg hormonia. Lääkeannossäätöjä tehtiin paitsi hormoneille myös plasebolle. Ne teki kaksi sokkouttamatonta lääkäriä ja kliininen farmaseutti. T4-terapian osanottajat jatkoivat samalla lääkeannoksella kuin ennen tutkimusta. T3-terapiassa aloitettiin suurin piirtein puolella annoksella verrattuna laskennalliseen annokseen perustuen tyroksiiniannoksen ennen tutkimusta. Tämä tehtiin ylimenokauden liikatoiminnan välttämiseksi. Myöhemmin T3-alkuannos vähennettiin 1/3:aan laskennallisesta annoksesta. Plasebokapseleita säädettiin, jotta sokkoutus varmistuisi T4-hoidon aikana. Hoidon noudattamista valvottiin kyselemällä potilailta ja laskemalla kapselit. Jokaisen seurantakäynnin aikana seurattiin seuraavia oireita: ahdistus, sydämentykytykset, vapina, huono lämmönsieto, masennus, väsymys, ummetus, kuva iho, ja huono kylmänsieto. Löydöt kirjattiin ylös. Seuraajat olivat sokkoutettuja tutkijoita. Jotta vältettäisiin tarpeettomia säätöjä, sokkouttamattomat tutkijat saivat tietää potilaiden itse raportoimat ohjelman noudattamiset. Potilaat saivat 1-6 kapselia annosta kohti riippuen kokonaisannosvaatimuksesta. Kaikki tehtiin sen eteen, että jokaisessa päivän annoksessa olisi yhtä paljon tutkittavaa lääkettä.

Tulokset

Karsinnan jälkeen jäi jäljelle 10 potilasta, joilta oli poistettu kilpirauhanen. Heistä 9 oli naisia ja yksi mies. Taulukko 1 kertoo osanottajien tiedot.

celi tab 1

Yhtään vakavaa sivuvaikutusta ei rekisteröity. Yksikään potilas ei valittanut liikatoimintaoireista (ahdistus, sydämentykytys, vapina, heikko lämmönsieto) tai vajaatoimintaoireista (masennus, väsymys, ummetus, kuiva iho) osastolle tullessaan. Systolinen verenpaine oli T3-monoterapialla 117,6 +/- 12,5 mmHg ja T4-monoterapialla 111,1 +/- 6,9 mmHg. Diastolinen verenpaine oli T3-monoterapialla 73,11 +/- 11,3 mmHg ja T4-monoterapialla 69,2 +/- 8,2 mmHg. Syke oli 66,0 +/- 5,4 lyöntiä/min T3-monoterapialla ja 64,9 +/- 6,9 lyöntiä/min T4-monoterapialla. Mitkään eroista eivät ole tilastollisesti merkitseviä.
Tutkimuksen lopussa kolme potilasta piti T3-terapiaa parempana, neljä piti T4-terapiaa parempana ja kolme piti molempia yhtä hyvänä.

Hormonikorvaushoito

Molemmat terapiat vaativat huomattavan pitkän ajan vakiinnuttaakseen TSH:n halutulle alueelle 0,5 – 1,5 mmol/l. T3-monoterapia vaati 228 +/- 142 (117 – 559) vuorokautta ja T4-monoterapia 223 +/- 75 ( 119 – 290) vuorokautta. Keskimääräinen korvausannos oli 40,3 +/- 11,3 µg/vrk T3 (0,57 +/- 0,08 µg/kg/vrk) vs. 115,2 +/- 38,5 µg/vrk T4 (1,59 +/- 0,28 µg/kg/vrk). T3:T4-suhde oli näin ollen 0,36 +/- 0,06. Yksilölliset T3:T4-suhteet vaihtelivat 0,29:sta 0,46:een.

Kilpirauhashormonitasot

Kuten oli odotettavissa, T3-hoidettujen 30 päivän vakaan hormoniannoksen ja TSH-arvon jälkeen T4 ja T4V painuivat mittaamattoman alas.

 

celi tab 2

Toisaalta T4V oli viitteissä T4-hoidetuilla (21 +/- 4 pmol/l). Vaikka molemmissa hoidoissa T3-arvot olivat viitteissä, ne olivat huomattavasti ylemmät T3-hoidetuilla kuin T4-hoidetuilla. TSH oli molemmilla hoidoilla samalla tasolla. Jotta nähtäisiin kiertävien kilpirauhashormonien muutokset, otettiin yhtenä päivänä sarja verikokeita. Keskimääräiset kokonais-T3-arvot olivat viitteissä koko 24 tunnin ajan T3-terapialla, mutta ne vaihtelivat enemmän kuin T4-hoidetuilla. T3-tasot olivat myös korkeampia T3-hoidetuilla kuin T4-hoidetuilla koko näytteenottojakson ajan.

celi fig 3

TRH-stimulaatiotesti

Aivolisäkkeen vasteen tutkimiseksi tehtiin kahdeksalle vapaaehtoiselle TRH-testi injektoimalla 200 µg TRH:ta ja mittaamalla verestä vaste. Korkein mitattu TSH-arvo Cmax oli T3-hoidetuilla 6,83 mmol/l ja 5,23 mmol/l T4-hoidetuilla. Pinta-ala käyrän alla AUC 0-60 oli 326,1 mmol*min/l T3-hoidetuilla ja 247,1 mmol’min/l T4-hoidetuilla. Nämä tulokset olivat tilastollisesti katsoen samanlaiset.

celi fig 4

Pohdintaa

Kilpirauhashormonit ovat tärkeässä osassa lähes kaikkien elinjärjestelmien kehityksessä ja toiminnassa, ja niiden tasapainoa ylläpitää tarkoin säädelty, moniosainen varmistettu järjestelmä. Kilpirauhashormonien muunto edustaa tärkeää hormonitoiminnan säätelyä, koska se säätää T3-hormonin saatavuutta kohdekudoksen tasolla. Hormonikorvaushoito perustuu olettamukseen, että perifeerinen muunto ulkoisesta lähteestä peräisin olevasta T4:stä aktiiviseksi T3:ksi tuottaa riittävästi T3-hormonia eri kohdekudoksiin. Kliiniset ja in vitro-tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että muunto voi olla tärkeässä roolissa eri kilpirauhasen vajaatoimintaoireiden esiintymisessä. Edelleen on yleisesti havaittu, että vaikka veren TSH- ja kilpirauhashormonipitoisuudet olisivatkin viitteissä, suuri osa T4-monoterapialla hoidetuista potilaista valittaa vajaatoimintaoireita. Nämä havainnot ovat johtaneet T4 + T3-yhdistelmähoitokokeiluihin kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa. Eräät tutkimukset ovat osoittaneet pientä parannusta potilaiden vointiin, mutta suurin osa suurista tutkimuksista eivät osoita hyötyjä tai yhdistelmähoidon ylivoimaista paremmuutta. Kuitenkin yhdistelmähoidot ovat endokrinologien ja yleislääkärien yleisessä käytössä. On huomattava, että suurin osa tutkimuksista ei käyttänyt fysiologista annostelua, vaan yhdistelmähoito otettiin kerran vuorokaudessa ja T3-hormoniannos oli vakio. Toisaalta kahdesti vuorokaudessa annettava T3-hoito syöpäpotilaiden T4-hoitoa alas ajettaessa ennen radiologista toimenpidettä on muodostunut vakiohoidoksi. Tämä hoito on hyvin siedetty ja sitä käytetään vajaatoimintaoireiden minimoimiseksi. T3-hoidon kapea hoitoikkuna ja lyhyt puoliintumisaika ovat huomattavia esteitä T3-hoidon vakaan tason saavuttamiseksi. Yllättäen ei ole tutkittu T3:n ja T4:n farmakologista vastaavuutta käyttäen kapeaa TSH-aluetta. Ainoa tutkimus T3-monoterapian käytöstä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon tehtiin TSH:n vaihdellessa subkliinisestä vakavan vajaatoiminnan osoittaviin arvoihin asti. Tällä hetkellä korvataan yleensä noin 50 % tyroksiinitarpeesta T3:lla, vaikka ei juuri ole olemassa kokeellista tietoa korvauksen riittävyydestä.

Tässä tutkimuksessa päätettiin korvata T4 T3:lla kolmesti vuorokaudessa, jotta saavutettaisiin mahdollisimman vakaat T3-tasot läpi vuorokauden, ja vältettäisiin liian korkeat T3-tasot.

Vaikka osanottajien pientä määrää voitaisiinkin pitää tutkimuksen suurimpana heikkoutena, sen tärkein rajoite on tiukka seuranta-aikataulu ja lääkkeenotto kolmesti vuorokaudessa. Myös kapea TSH-alue oli rajoite, sillä sitä ei voi realistisesti toistaa yleisessä endokrinologian praktiikassa. TSH:n tavoitealueen saavuttaminen kesti erittäin pitkään molemmilla hoitotavoilla. Tämä oli yllättävää, koska olisi voinut olettaa että T4-monoterapialla tasapainon saavuttaminen olisi käynyt melko nopeasti verrattuna T3-monoterapiaan. Tämä saattaa olla selitettävissä sillä, että kolmesti päivässä otettava lääke tuo mukanaan jonkin verran lääkityksen noudattamattomuutta. Myös lääkityksen säätö kahden viikon välein onnistuu T3-monoterapialla, mutta ei T4-monoterapialla T4:n pidemmästä puoliintumisajasta johtuen.

Joka tapauksessa, jos T3:n osittaminen päivän aikana tulee käyttöön, T3 voisi korvata T4:n noin suhteessa 1:3 rajoitetuksi ajaksi ajettaessa T4 alas radiojoditutkimusta ja -hoitoa varten. Tämä vähentää liian korkeiden T3-määrien esiintymistä tai huomattavaa alilääkitystä, ja vähentää näin TSH-stimulaation ja vajaatoimintaoireiden kestoa. Edelleen tutkimusdata voi olla todiste terapeuttisen T3-korvauksen tai yhdistelmähoidon hyväksi siinä vaiheessa, kun hitaasti vaikuttava T3-valmiste tulee kaupallisesti saataville.

Tämä tutkimus on saanut tukea Yhdysvaltain valtion eri elimiltä.

Jatkuu…

Suomalaisia kyselyjä eri lääkityksistä

Suomen Kilpirauhasliitto julkaisi kyselynsä tulokset. Valtaosa vastanneista piti T4 + T3-yhdistelmähoitoa parempana kuin T4-monoterapiaa.

Tutkimusta on selostettu täällä. Sain luvan kopioida.

Suomalaiset endokrinologit varoittelevat jatkuvasti T3:n vaaroista, erityisesti sydänoireista. Alla kuvakaappaus tutkimustuloksesta, jonka mukaan tyroksiinihoidossa olleilla on ollut huomattavan paljon enemmän sydänoireita kuin yhdistelmähoidossa olleilla. Lääkitys A on tyroksiini, B yhdistelmähoito.

sydänoireet T4 ja T4+T3

Kilpirauhasen vajaatoiminta ei oikeuta sairaslomiin. Moni käyttää jotain muuta sairausnimikettä kun ei jakseta tehdä töitä. Tyroksiini kuulemma auttaa aina. Alla näkyy miten auttaa.

työssä jaksaminen T4 ja T4+T3

Kyseessä on potilaille erittäin tärkeä asia. Taloudellisestikin. Kyky tehdä töitä on uhattuna, jos pitäydytään pelkässä tyroksiini-monoterapiassa. Potilaat nauretaan ulos vastaanotoilta, heille syötetään turhia kolesteroli-, masennus- ja sydänlääkkeitä… Erityisluvalliset lääkkeet ovat kalliita. Liothyronin on Kela-korvattava, laktoositon Thybon ei ole. Eläinperäiset lääkkeet ovat kaikkein kalleimpia, eikä niitä korvata.

Muissa maissa erityisluvallisetkin korvataan niin, että potilas saa lääkkeet ilmaiseksi tai pientä korvausta vastaan.

Aivan äskettäin tehtiin eräässä suuressa Facebookin vertaistukiryhmässä (> 7500 jäsentä) kyselyt tyroksiinihoidon ja muiden hoitojen tuloksista. Tulokset:

A. Tyroksiinimonoterapian tuloksellisuus, 241 vastausta:

Käytän pelkkää tyroksiinia ja voin paremmin kuin ennen lääkitystä 131
Käytän pelkkää tyroksiinia ja voin huonosti 80
Käytän pelkkää tyroksiinia ja annos on vielä hakusessa 16
Käytän pelkkää tyroksiinia enkä voi hyvin 10
Käytän pelkkää tyroksiinia ja voin erinomaisesti 3
Käytän pelkkää tyroksiinia ja voin hyvin 1

Näistä voi siis huonosti 37,3 %

B. Muun kuin tyroksiinimonoterapian tuloksellisuus, 23 vastausta:

Käytän eläinperäistä ja voin hyvin 10
Käytän eläinperäistä ja tyroksiinia ja voin hyvin 1

Käytän synteettistä yhdistelmää T4 + T3 ja voin hyvin 6
Käytän T3-monoterapiaa ja voin hyvin 1
Käytän synteettistä yhdistelmää ja aivoni toimivat, mutta keho ei vielä 1
Käytän synteettistä yhdistelmää ja voin kohtalaisesti 2

Käytän T3-monoterapiaa ja voin huonosti. Tyroksiinilla voin vielä huonommin 1
Käytän synteettistä yhdistelmää enkä voi hyvin 1

Näistä voi hyvin 19 kpl eli 83 % ja kohtalaisesti 9 %.

Voivatko suomalaiset potilaat olla näin väärässä?

Tanskalaisia tutkimuksia yhdistelmäterapiasta, osa 2

Sarjan 1. osa löytyy täältä.

Tässä sarjassa referoin kahta tanskalaistutkimusta:

1. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3′-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study.
Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarløv A, Faber J.
Eur J Endocrinol. 2009 Dec;161(6):895-902. doi: 10.1530/EJE-09-0542. Epub 2009 Aug 7.

2. Peripheral markers of thyroid function: the effect of T4 monotherapy vs T4/T3 combination therapy in hypothyroid subjects in a randomized crossover study.
Schmidt U, Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarløv A, Faber J.
Endocr Connect. 2013 Feb 8;2(1):55-60. doi: 10.1530/EC-12-0064. Print 2013 Mar 1.

Edellisessä referaatissani kerroin mielialavaikutuksista.

Tässä kerron hormonaalisista vaikutuksista.

Muutokset T4-annoksessa

Kymmenellä potilaalla jouduttiin vähentämään T4-annosta, koska TSH laski. Näistä 7 oli yhdistelmähoidolla ja kolme T4-monoterapialla. T4 annosta nostettiin kolmella potilaalla T4-monoterapialla. Näin saatiin TSH pysymään vakiona.

Taulukko 3. Muutokset kilpirauhasen toiminnassa, painossa, bioimpedanssissa, vyötärö-lantiosuhteessa ennen ja jälkeen T4 + T3-yhdistelmäterapian ja T4-monoterapian (n = 59)

taul 3 Nygaard

Sivuvaikutukset

Jaksojen välillä ei ollut eroja sivuvaikutuksissa. Yhdistelmäterapian aikana viisi tutkittavaa koki sivuvaikutuksia: sydämentykytyksiä (3), runsasta hikoilua (1) ja epävakaata mielialaa (1). T4-monoterapialla yhdeksän tutkittavaa raportoi sivuvaikutuksia: sydämentykytystä (5), runsasta hikoilua (1) ja epävakaata mielialaa (1).

Pohdintaa

Äskettäin julkaistu meta-analyysi eli tutkimusyhteenveto 11 tutkimuksesta, joihin osallistui yli 1000 potilasta sai tulokseksi, että yhdistelmäterapialla ei saatu parempia tuloksia kuin T4-monoterapialla.

We included 11 studies, in which 1216 patients were randomized. No difference was found in the effectiveness of combination vs. monotherapy in any of the following symptoms: bodily pain [standardized mean difference (SMD) 0.00, 95% confidence interval (CI) -0.34, 0.35], depression (SMD 0.07, 95% CI -0.20, 0.34), anxiety (SMD 0.00, 95% CI -0.12, 0.11), fatigue (SMD -0.12, 95% CI -0.33, 0.09), quality of life (SMD 0.03, 95% CI -0.09, 0.15), body weight, total serum cholesterol, triglyceride levels, low-density lipoprotein, and high-density lipoprotein. Adverse events did not differ between regimens.
CONCLUSIONS:
T(4) monotherapy should remain the treatment of choice for clinical hypothyroidism.

(Siis kun tulokset olivat molemmilla hoitotavoilla yhtä hyvät, niin T4-monoterapiaa tulee käyttää. Tutkittiin kipua, masennusta, ahdistusta, painoa, väsymystä, elämänlaatua, ja veren rasva-arvoja.)

Mutta yhteenvetoon oli otettu mukaan tutkimuksia, joissa potilasmateriaali oli vaihtelevaa, hormoniannokset vaihtelivat suuresti, samoin hoitoajat, jolloin tulosten vertaaminen on hyvin vaikeaa.

On julkaistu kolme suurta tutkimusta:

Appelhof et.al käsitti 141 potilasta kolmiosaisessa kaksoissokkotutkimuksessa ilman vaihtoa. Kaikilla tämän tutkimuksen potilailla oli krooninen autoimmuunitulehdus eli Hashimoto, ja heidät värvättiin terveyskeskuksesta riippumatta heidän tyytyväisyydestään vallitsevaan hoitoon (81 % kutsutuista osallistui tutkimukseen). T4-monoterapiaa verrattiin yhdistelmähoitoon, jossa suhde T4:T3 oli joko 10:1 tai 5:1. Tutkijat eivät löytäneet eroa eri hoitojen välillä mielialan, väsymyksen tai psykologisten oireiden suhteen.

Walsh et.al. käsitti 101 potilasta kaksoissokko- ja vaihtotutkimuksessa, jossa vaihdettiin 50 µg tyroksiinia 10 µg:aan T3:a (suhde 5:1). Älyllisessä suorituskyvyssä ei ollut eroja. Elämänlaadussa ja kilpirauhasoireissa löytyi eroa.

Suurin tutkimus oli Saravananin, johon osallistui 573 potilasta vaihtosuhteella 5:1.

Siinä löytyi huomattava vähennys psykiatrisissa oireissa yhdistelmähoidolla verrattuna T4-monoterapiaan, kuten myös ahdistuksen väheneminen 3 kk hoidon jälkeen. Erot katosivat 12 kk kohdalla. Tutkijat päättelivät että eräät potilaat ovat hyötyneet yhdistelmähoidosta.

Mikään näistä kolmesta tutkimuksesta ei onnistunut pitämään TSH:ta vakiona, ja samanlaisena ryhmien kesken. Näin ryhmät eivät olleet vertailukelpoisia. Appelhofin tutkimuksessa T4-ryhmän TSH oli keskimäärin 0,64 mmol/l, 0,35 10:1-ryhmässä ja 0,07 5:1-ryhmässä. Erot olivat tilastollisesti merkittäviä.

Walshin tutkimuksessa T4-hoidettujen TSH oli keskimäärin 1,5 mmol/l ja 3,1 yhdistelmähoidettujen ryhmässä.

Saravananin tutkimuksessa TSH oli keskimäärin 0,78 mmol/l tyroksiiniterapian aikana ja 1,21 yhdistelmähoidon aikana.

Tämä tutkimus aloitettiin ennen yhteenvetotutkimuksen julkaisemista vuonna 2006. Mietimme jo tutkimuksen lopettamista yhteenvedon huonojen tulosten vuoksi. Mutta tulimme siihen tulokseen, että tutkimuksemme oli paremmin suunniteltu kuin useimmat meta-analyysiin mukaan otetut tutkimukset. Siksi päätimme jatkaa tutkimusta. Halusimme arvioida potilasryhmää joka oli mahdollisimman tasalaatuinen (selkeä vajaatoiminta joka johtuu kilpirauhasen autoimmuunitulehduksesta, vakiintunut ja riittävä T4-annos vähintään puolen vuoden ajan), jotta voisimme välttyä aiempien tutkimusten vaihtelevuuksilta. Näin pystyimme osoittamaan selvän vaikutuksen elämänlaatuun verrattuna tavanomaiseen tyroksiinimonoterapiaan.

Tutkimuksemme vahvuuksia ovat laaja otos ja terapian vaihto, jolloin potilaat saivat mahdollisuuden verrata kahta hoitoa keskenään.

Tutkimuksemme heikko kohta oli T3:n koostumus. T3 annettiin kerran vuorokaudessa 20 µg kerrallaan, eikä optimaalisesti, joko pitkävaikutteisena tai jaettuna useaan annokseen pitkin päivää. Lisäksi T3 olisi pitänyt antaa suhteessa T4-määrään. Käytimme T4:T3-suhdetta 2,5:1, kun vaihdoimme 50 µg T4:ää 20 m:aan T3:a. Yhteensä tutkimuksen suhde oli keskimäärin 4:1 (vaihteluväli 2,5:1 – 8:1). Käytimme siis suurempaa T3-annosta kuin suurimmassa osassa aiempia tutkimuksia oli käytetty (7,5 – 12,5 µg). Tämä tuotti seerumin T4:T3-suhteeksi 77/2,4 (kts. taulukko 3 yllä), mikä on alempi kuin terveiden verrokkien suhde. Voi olla mahdollista, että yleisesti käytetty T3:T4-tehokkuussuhde ei olekaan 5:1 (mikrogrammoina), vaan oikeampi suhde olisikin 3:1 tai 4:1.

Tutkimuksemme toinen heikkous oli sokkouttaminen. Niin potilaat kuin tutkijat tiesivät T4-annoksen muutoksista. Suuri plasebovaikutus osoittaa kuitenkin sokkoutuksen onnistuneen.

Tutkimuksen loppuvaiheessa, ennenkuin hoitomenettelyt oli paljastettu, merkittävästi suurempi osuus potilaista piti yhdistelmähoitoa parempana.

Tutkimuksemme perusteella osa potilaista saattaa hyötyä yhdistelmäterapiasta. Hiljattain on löydetty geenimuunnos D2-dejodinaasin koodauksessa. D2-dejodinaasi on entsyymi joka säätelee T3:n saatavuutta kudoksille. Geenin tutkimista on ehdotettu niiden potilaiden löytämiseksi, jotka todennäköisesti hyötyvät yhdistelmäterapiasta. Toinen geenimuunnos kilpirauhashormonin kuljettaja OATP1C1:ssa veriaivoesteessä liittyy väsymykseen ja masennukseen.