Hypotyreoosi-info

Etusivu » Search results for 'T4-monoterapia'

Search Results for: T4-monoterapia

T4-monoterapian tieteellinen perusta, osa 2

Osa 1 löytyy täältä

Tanskan hoito-ohjeita antavan instanssin hoitosuositus kilpirauhassairauksille. Instanssin nimi on ”Järkevän lääkehoidon instituutti”.

Siellä lukee melkein heti otsikon hypotyreoosi alla:

Hypotyreose behandles med levothyroxin, og der foreligger ikke systematiske studier, der vurderer effekten af denne behandling.

Hypotyreoosi, kilpirauhasen vajaatoiminta, hoidetaan levotyroksiinilla, eikä ole olemassa systemaattisia tutkimuksia jotka arvioivat tämän hoidon tehoa.

Kirjoittaja on Herlevin sairaalan endokrinologian ylilääkäri Birte Nygaard.

Endokrinologian oppikirjan uusimmassa painoksessa vuodelta 2009 alussa lukee näin:

Näyttöön perustuva lääketiede on endokrinologian oppikirjan perusta aina silloin, kun se on ollut saatavilla. Käypä hoito-suosituksia on käytettävissämme osteoporoosista, diabeteksesta ja dyslipidemioista, mutta ei esimerkiksi kilpirauhassairauksista. Näytön puuttuessa kirjoittajat ovat antaneet jopa kolmikymmenvuotisen kliinisen kokemuksensa lukijan käyttöön.

Matti Välimäki Timo Sane Leo Dunkel

Kesällä 2013 Suomen kilpirauhasliitto jätti Duodecimille ehdotuksen kilpirauhassairauksien käypä hoito-suosituksiksi, mutta Duodecim ei katsonut että suosituksia voitaisiin laatia näytön puutteessa.

Funktionaalisen lääketieteen yhdistys laati ehdotuksen epätyypillisen kilpirauhasen vajaatoiminnan käypä hoito-suositukseksi.

Suomessa ei siis katsota voitavan laatia kilpirauhasen vajaatoiminnan käypä hoito-suositusta.

Niinpä suomen endokrinologit nojaavat eurooppalaiseen, brittiläiseen ja yhdysvaltalaiseen suositukseen ja väittävät kivenkovaa että Suomessakin on olemassa käypä hoito-suositus. He ovat jopa nimenneet uudelleen lausuntonsa keväältä 2013 suositukseksi. Harhauttaakseen?

Eurooppalaisen suosituksen laadinnan keulahahmo on Amsterdamin yliopiston endokrinologian professori Wilmer Wiersinga. Hän on sitä mieltä, että yhdistelmähoitojen tutkimista tulisi jatkaa. Mukana työryhmässä oli myös tanskalainen endokrinologian ylilääkäri Birte Nygaard, joka on julkaissut kaksi tutkimusta yhdistelmähoidosta. Olen referoinut niitä täällä:
https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/01/tanskalaisia-tutkimuksia-yhdistelmaterapiasta-osa-1/
https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/12/tanskalaisia-tutkimuksia-yhdistelmaterapiasta-osa-2/

Britannian suositukset laatii RPC:n, Royal College of Physiciansin asettama työryhmä. Eräs kilpirauhaspotilas kysyi heiltä mihin tieteellisiin tutkimuksiin T4-monoterapian suosiminen kilpirauhasen vajaatoiminnassa perustuu (tämä potilas on pitkään etsinyt T4-monoterapian tieteellistä perustaa, eikä ole sitä löytänyt). Suosituksethan perustuvat EBM:een, näyttöön perustuvaan lääketieteenseen. Hän sai vastaukseksi:

The RCP’s guidance is based on the opinion of an expert panel which was temporarily formed for this purpose. The evidence they used to form their individual opinions has not been collated and therefore the RCP cannot provide a reference list.

RCP:n suositus perustuu asiantuntijapaneelin mielipiteeseen. Paneeli perustettiin tätä tarkoitusta varten. Sen käyttämää näyttöä ei ole koottu, ja sen vuoksi RCP ei voi antaa viiteluetteloa.

Tästä voi päätellä joko
1) viiteluetteloa ei haluta antaa
2) viitteitä ei ole olemassa.

Jos sitä ei haluta antaa, kyseessä ovat heikkolaatuiset tutkimukset.

Löysin muualta tällaisen väitteen:

Synthroid, a brand of thyroid hormone, is the third most prescribed drug in the United States. Back in the 1980’s, Synthroid was the only brand of thyroid hormone that mainstream physicians would prescribe. Most physicians refused to prescribe other brands of thyroid medication. This was due in part by the powerful marketing campaign by Synthroid’s manufacturers – formerly Knoll Pharmaceuticals (Knoll) and now Abbott Laboratories (Abbott). In addition, Synthroid received the ”stamp of approval” from the endocrinology specialty. Mainstream medical physicians believed and many still do that Synthroid was the absolute best of the thyroid hormone products.

Tyroksiinivalmiste Synthroid on Yhdysvaltain kolmanneksi eniten määrätty reseptilääke. 1980-luvulla se oli ainoa kilpirauhashormonivalmiste jota valtavirran lääkärit suostuivat määräämään. Useimmat lääkärit kieltäytyivät määräämästä muita merkkejä. Tämä johtui osittain Synthroidin valmistajien voimakkaasta markkinoinnista. Silloin valmistaja oli Knoll Pharmaceuticals ja nykyisin Abbott Laboratories. Synthroid sai endokrinologeilta ”hyväksymisleiman”. Valtavirran lääkärit uskoivat silloin ja monet uskovat edelleen, että Synthroid on ehdottomasti paras kilpirauhashormonivalmiste.

Edelleen:

Ample evidence supports the belief that endocrinologists’ endorsement of Synthroid has been strongly influenced by financial incentives from the corporations. An example is a million-dollar donation by Knoll to the American Thyroid Society (ATS) to fund thyroid research. The studies ATS funds with that money will be those whose outcomes are likely to favor the financial interests of the corporation. Studies that would militate against the corporation’s financial interests are not likely to be funded. This type of mutual support ensures a continuing financial relationship between research organizations and funding corporations.

Runsas todistusaineisto tukee käsitystä, että endokrinologien tekemä Synthroidin suosittelu johtuu yritysten rahoituksesta. Knoll lahjoitti esimerkiksi miljoona dollaria American Thyroid Societylle kilpirauhastutkimuksen rahoittamiseksi. ATS:n rahoittama tutkimus on sellaista, jonka tulos on yhtiön taloudellisten etujen mukainen. Sellaiset tutkimukset, jotka toimisivat yhtiön taloudellisia intressejä vastaan, jäävät todennäköisesti ilman rahoitusta. Tämän tyyppinen molemminpuolinen tuki varmistaa jatkuvan taloudellisen yhteyden tutkimusorganisaatioiden ja rahoittavien yhtiöiden välillä.

…The American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) has a longstanding financial relationship with the manufacturers of Synthroid. The AACE’s web page listing its sponsors verifies that Synthroid subsidizes the organization. Knoll funded AACE’s work to develop practice guidelines for the diagnosis and treatment of hypothyroidism. It is no surprise that the guidelines mention no treatment for hypothyroidism other than T4. This endorsement of T4 dovetails with endocrinologists’ oft-repeated public endorsement of Synthroid.

AACE:llä (Yhdysvaltain kliinisten endokrinologien yhdistys) on pitkäaikainen taloudellinen yhteys Synthroidin valmistajiin. AACE:n nettisivu listaa sponsorit, ja siellä lukee että Synthroid rahoittaa järjestöä. Knoll rahoitti AACE:n käypä hoito-työtä kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnosointia ja hoitoa varten. Ei ole mikään yllätys, että suositukset eivät suosita muuta vajaatoiminnan hoitoa kuin T4-monoterapiaa. Tämä T4:n suosittelu sopii yhteen endokrinologien toistamaan julkiseen Synthroidin suositteluun.

Nyt on maailmalla käytetty T4-monoterapiaa noin 40 vuoden ajan, täysin ilman tieteellistä perustaa. Endokrinologit vartioivat hoitoa kuin kruunun jalokiveä. He vaativat kaikkialla, että muiden hoitojen tulee toimia KAIKILLA potilailla ylivoimaisesti paremmin kuin T4-monoterapia. Yhtä hyvin kaikilla, tai paremmin niillä joille T4 ei tuo helpotusta, ei kelpaa.

He vaikenevat täysin uusista tutkimuksista, jotka ovat osoittaneet yhdistelmäterapian tarpeeksi suurilla T3-annoksilla hyvin toimivaksi ja turvalliseksi, tai jotka ovat osoittaneet T3-monoterapian hyvin toimivaksi ja turvalliseksi.

Mainokset

T4-monoterapian tieteellinen perusta?

Tanskan hoito-ohjeita antavan instanssin hoitosuositus kilpirauhassairauksille. Instanssin nimi on ”Järkevän lääkehoidon instituutti”.

Siellä lukee melkein heti otsikon hypotyreoosi alla:

Hypotyreose behandles med levothyroxin, og der foreligger ikke systematiske studier, der vurderer effekten af denne behandling.

Hypotyreoosi, kilpirauhasen vajaatoiminta, hoidetaan levotyroksiinilla, eikä ole olemassa systemaattisia tutkimuksia jotka arvioivat tämän hoidon tehoa.

Kirjoittaja on Herlevin sairaalan endokrinologian ylilääkäri Birte Nygaard.

Tutkimuksia kilpirauhaslääkkeistä

Suomalaiset endokrinologit ovat sitä mieltä, että muuta kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoa kuin T4-monoterapia ei ole tutkittu, eikä tutkitakaan.

Suomalaisia endokrinologeja ei ole juurikaan näkynyt puhujina kansainvälisissä endokrinologien tapaamisissa.

Itse asiassa T4-monoterapiaa ei ole tutkittu lainkaan endokrinologien vaatimilla kriteereillä.
https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/11/24/t4-monoterapian-tieteellinen-perusta-osa-2/

 

Päättyneitä tutkimuksia:

T3-monoterapia todettiin täysin turvalliseksi tutkimuksissa:

https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/24/yhdysvaltain-terveysviraston-tutkimuksia-t3-monoterapiasta-osa-1/

https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/11/08/yhdysvaltain-terveysviraston-tutkimuksia-t3-monoterapiasta-osa-2/

T3:a käyttäneitä seurattiin 20 vuoden ajan Skotlannissa, eikä löydetty mitään vakavia terveysvaikutuksia!  http://www.endocrine-abstracts.org/ea/0038/ea0038OC5.6.htm

Tanskalainen tutkimusryhmä tutki synteettistä yhdistelmää, ja julkaisi yhdistelmälle myönteisen raporttinsa vuonna 2009 

Käynnissä olevia tutkimuksia:

Saksalainen suuri kokonaisuus, valmista odotetaan vuonna 2018. Ilmeisesti projektissa kehitetään myös uusia kilpirauhaslääkkeitä. Perusteluissa mainitaan, ettei tyroksiini yksinään riitä suurelle osalle potilaista.
http://www.thyroidtransact.de/

Yhdysvaltain puolustusvoimien vertaileva tutkimus T4, T4 + T3 ja eläinperäinen kilpirauhasuute, valmistunee vuonna 2018. Pilotti julkaistiin vuonna 2013, ja siinä puolet koehenkilöistä piti eläinperäistä kilpirauhasuutetta parempana kuin tyroksiinia.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02317926

Yhdysvaltalainen lääkintätutkimus subkliinistä vajaatoimintaa sairastavilla vanhuksilla, mukana myös T3-monoterapia. Valmistunee vuonna 2019.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02399475

Yhdysvaltalainen tutkimus yhdistelmälääkityksen T4 + T3 vaikutuksesta eri biomarkkereihin. Valmistunee 2019-2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03053115

(Aiemmin näitä on tutkinut tanskalainen tutkimusryhmä ylilääkäri Nygaardin johdolla: https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/17/tanskalaisia-tutkimuksia-yhdistelmaterapiasta-osa-3/ )

Vieraskirjoitus: Raskaana olevat kilpirauhasen vajaatoimintapotilaat eivät saa välttämätöntä T3-hormonia

Miten moni lapsi on asetettava vaaraan T3-puutoksen aiheuttamille vaurioille, ennenkuin raskaana olevien vajaatoimintapotilaiden hoitosuositukset alkavat soveltaa olemassa olevia tutkimustuloksia? 

© thyroidhormones.wordpress.com

Raskaana olevien hypotyreoosipotilaiden hoitosuositus tuntee vain yhden kilpirauhasen tuottamista monesta hormonista, T4:n, synteettisessä muodossa Thyroxin. Syyksi ilmoitetaan, ettei kilpirauhashormoni T3 kuitenkaan läpäisisi istukkaa.

Esim. ruotsalaisella nettisivustolla Internetmedicin, jonne moni menee lukemaan asiantuntijoiden kirjoituksia, annetaan hoito-ohjeita ja tietoa osiossa ”Kilpirauhanen ja raskaus”:

”Vain T4 läpäisee istukan, ei T3, sen vuoksi yhdistelmähoidolla Liothyronin ja T4 olevien potilaiden tulee siirtyä T4-monoterapiaan raskauden ajaksi.”

Hoito Liothyroninilla: Yhdistelmähoidolla liotyroniini (T3) ja levotyroksiini (T4) olevat naiset on mahdollisuuksien mukaan hoidettava pelkällä levotyroksiinilla ennen raskautta. Syy tähän on, että T3, toisin kuin T4, ei läpäise istukkaa. Mikäli ei ole mahdollista luopua Liothyroninista, on huolehdittava riittävän korkeista, eli odottavien äitien viitealueella olevista T4-V-tasoista.”

Internetmedicin, 31. tammikuuta 2017

Mutta tämä ei pidä paikkaansa. T3 läpäisee istukan. Ja tämä on ollut tiedossa yli 60 vuoden ajan.

Kelly Landersin ja Kerry Richardin julkaisussa ”Traversing barriers – How thyroid hormones pass placental, blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers” lehdessä Molecular and Cellular Endocrinology, kerrotaan yhteenvetona miten tieto istukan läpäisemistä kilpirauhashormoneista on lisääntynyt ajan kuluessa (1).

Kirjoituksesta käy ilmi, että jo 1960-luvun alussa oli osoitettu radiojodin avulla, että sekä T3 että T4 siirtyvät äidistä sikiöön. Näihin aikoihin mm. Fisher ym. osoitti tämän vuonna 1964 julkaistussa tutkimuksessa, ja huomauttivat myös että T3 siirtyy istukan läpi koko raskausajan ja myös suuremmassa määrin kuin T4 (2).

”Moreover, in humans triiodothyronine 131I has been observed to pass from the mother to the fetus more readily than thyroxine at all stages of pregnancy (4,7*).”

Fisher et al, 1964*

Landersin ja Richardin artikkelista käy myös ilmi, että 80-luvun alussa, kun oli havaittu D3-entsyymin korkeaa aktiviteettiä istukassa, oletettiin ettei kilpirauhashormoni T3 läpäise istukkakudosta. D3 on dejodinaasientsyymi joka muuttaa T4:n ”epäaktiiviseksi” T3:ksi (rT3) sekä T3:n T2:ksi. Mutta teoria siitä, että D3 ”suojaisi” kilpirauhashormonien siirtymiseltä osoittautui vääräksi saman vuosikymmenen lopulla, kun oli havaittu kiertäviä kilpirauhashormoneja sikiöillä, joiden oma kilpirauhastuotanto ei ollut mahdollista.

1990-luvun alkupuolelta alkaen on myös löydetty istukan kilpirauhashormonien läpäisyn kuljetusmekanismi. Kuljetus tapahtuu kalvoihin sitoutuneiden kuljettajaproteiinien avulla. Näistä MCT8 on spesifinen kilpirauhashormonien T3 ja T4 kuljettamiselle istukkaan, ja näyttää siltä että molemmat hormonit kulkevat sen läpi yhtä suuressa määrin. Muita kalvoihin sitoutuneita kilpirauhashormonien istukan kautta kuljettavia kuljettajaproteiineja ovat LAT1, LAT2, OATP1A2, OATP4A1 ja MCT10. Edelleen uskotaan niitä löydettävän lisää.

Tätä ”uutta” havaintoa että T3 läpäisee istukan, vastoin asiantuntijoiden lausumia, tulee jokaisen miettiä tarkemmin.

T3 tarvitaan, jotta naiset voisivat tulla raskaaksi, jotta raskaudet sujuisivat normaalisti, ja turvaamaan sikiön normaalin kehityksen ja erityisesti aivojen kehityksen, sillä T3 säätää mm. aivosolujen kehitystä, erikoistumista ja signalointia.

Pelkkä oletus, kuten nyt tehdään, että T4-monoterapia tuottaa vereen ja kudoksiin normaalin T3-pitoisuuden, on asia jota tieteellinen tutkimus ei koskaan ole kyennyt osoittamaan. 

Miten monen lapsen, jolla on mahdollisesti T3:n puutos ja sen mukana hidastunut kehitys ja pahimmassa tapauksessa korjaamattomat vauriot, on vielä synnyttävä, ennenkuin kukaan uskaltaa kyseenalaistaa suosituksen, jonka mukaan raskaana olevat naiset eivät saa käyttää T3:a?

Voimme vain toivoa, että asiantuntijoiden suosituksiinsa käyttämä ajatuksenkulku, että ”T3:a ei tule käyttää, koska se ei läpäise istukkaa”, päivitetään ja että tunnustetaan olemassa oleva tieteellinen tutkimus ja sen mukana aletaan antaa raskaana oleville naisille yhdistelmähoitoa T3 + T4.

Kirjoittanut: Nina Oksa nina.oksa@gmail.com

Alkuperäinen ruotsinkielinen teksti: https://thyroidhormones.wordpress.com/2017/04/27/gravida-hypotyreospatienter-far-inte-det-nodvandiga-hormonet-t3/

© thyroidhormones.wordpress.com

FAKTAA

T3:a (trijodityroniini) on lääkkeessä Liothyronin, jota yli 8000 ruotsalaispotilasta käyttää. Ruotsissa Liothyronin on tavallinen reseptilääke.

T3:a on myös kuivatusta kilpirauhasuutteesta valmistetuissa lääkkeissä, jotka ovat erityisluvallisia. Kuivatusta kilpirauhasuutteesta valmistetuissa lääkkeissä, jotka usein lyhennetään NDT (natural desiccated thyroid), on mukana kaikki terveen kilpirauhasen erittämät kilpirauhashormonit. Näiden valmisteiden hormonipitoisuudet ovat lähes identtiset terveen ihmisen veren hormonipitoisuuksien kanssa. Näitä lääkkeitä on käytetty 1800-luvun lopulta asti, ja Ruotsissa niistä on raportoitu vain muutama haittavaikutus vuodesta 1965.

ATA:n suosituksissa vuodelta 2017 lukee, että T3 läpäisee istukan:

”Thyroid stimulating antibodies, ATDs, and most maternal thyroid hormones, can effectively cross the placenta barrier.”

2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum

 

Viitteet:

  1. Landers K, Richard K. Traversing barriers – How thyroid hormones pass placental, blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers. Mol Cell Endocrinol. 2017 Jan 30. pii: S0303-7207(17)30054-0. doi: 10.1016/j.mce.2017.01.041. PMID: 28153799
  2. Fisher DA, Lehman, Lackey C. Placental Transport of Thyroxine. J Clin Endocrinol Metab. 1964 May;24:393-400. No abstract available. PMID: 14169496

* Viitteitä Fisherin et al tutkimuksesta vuodelta 1964 (numerointi Fisheristä)

 

  1. Grumbach MM, Werner SC.Transfer of thyroid hormone across the human placenta at term. J Clin Endocrinol Metab. 1956 Oct;16(10):1392-5. No abstract available. PMID: 13367179
  1. Osorio C, Myant NB. The passage of thyroid hormone from mother to foetus and its relation to foetal development. Br Med Bull. 1960 May;16:159-64. No abstract available. PMID: 14429249

 

Uudet tutkimukset saattavat vaikuttaa kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitosuosituksiin

Yhdysvaltain hoitosuosituksia laatimassa ollut professori Antonio Bianco ja apulaisprofessori Elizabeth McAninch julkaisivat tämän kirjoituksen toukokuussa 2016.

 

http://deiodinase.org/2016/05/17/new-studies-could-impact-treatment-recommendations-for-hypothyroidism/

L-T4-Treated-Hypothyroid-Patients-2

Kilpirauhanen tuottaa hormoneja, mm. T4 (hyvin matala aktiivisuus) ja T3 (aktiivisin). Aivolisäke seuraa jatkuvasti verenkierrossa kiertäviä T4- ja T3-tasoja, ja erittää TSH:ta aina kun jomman kumman hormonin taso putoaa alle tietyn kynnyksen. Kilpirauhasen vajaatoiminta on tila, jossa kilpirauhanen ei toimi riittävästi johtuen inflammaatiosta (Hashimoton kilpirauhastulehdus), leikkauksesta tai muusta syystä. Useimmilta potilailta tämä diagnosoidaan veren kohonneen TSH-pitoisuuden perusteella.

Ensi näkemällä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoito näyttää suoraviivaiselta: Annetaan päivittäinen annos tyroksiinia tabletteina. Tätä suositellaan usein. Tämän ”monoterapian” (vain yksi lääke käytössä) ajatellaan toimivan seuraavasti: (1) suurin osa kilpirauhasen tuottamasta hormonista on T4:ää ja (2) suurin osa kiertävästä T3:sta on tuotettu kilpirauhasen ulkopuolella dejodinoimalla T4:ää, eli poistamalla yksi jodiatomi T4-molekyylistä, jotta saadaan T3-molekyyli. T4-monoterapian päätavoite on normalisoida seerumin TSH-taso, jolloin odotetaan T3-tason normalisoituvan itsekseen. Useimmat vajaatoimintapotilaat vastaavat hyvin tähän lääkitykseen.

Tosin noin 10 – 15 %:lla potilaista tämä toimintatapa ei poista kaikkia vajaatoiminnan oireita, vaikka TSH ja T4-V olisivatkin viitealueella. Tämä ilmiö on havaittu siitä lähtien, kun tyroksiinista tuli kilpirauhasen vajaatoiminnan vakiohoito, eli noin 40 vuotta sitten, ja sitä on ollut vaikea jättää huomioimatta. On totta, että monet kilpirauhasen vajaatoiminnan oireet, kuten matala energiataso, hidas aineenvaihdunta ja väsymys, on myös usein havaittu muissa tiloissa, esimerkiksi naisten vaihdevuosien aikana. Myös masennusta esiintyy usein väestössä, ja se voi johtaa samankaltaisiin oireisiin.  Siksi useimmat oppineet ovat olettaneet että vajaatoiminnan jatkuvat oireet eivät välttämättä johdu tyroksiinimonoterapian toimimattomuudesta, vaan ne ovat muiden, yleisten sairauksien aiheuttamia sekoittavia tekijöitä.

Kliinisen näytön perusteella kaikki parametrit eivät normalisoidu niillä potilailla, joita hoidetaan tyroksiinikorvaushoidolla. Kun kiertävä TSH on saatu viitteisiin, veren T4-tasot vakiintuvat suhteellisesti korkeammalle tasolle, kun taas T3 vakiintuu suhteellisesti alemmalle tasolle. Tosiasiassa noin 15 %:lla tyroksiinimonoterapialla hoidetuista potilaista T3-tasot jäävät viitealueen alapuolelle. Tiedämme nyt, että muunto T4:stä T3:een on tehokkaampaa aivoissa ja aivolisäkkeessä kuin muissa T3:a verenkiertoon tuottavissa kudoksissa. Sen takia TSH saadaan normalisoitumaan suhteellisen korkeille T4- ja suhteellisen matalille T3-tasoille.

Voiko tämä seerumin T3-tason suhteellinen väheneminen olla kliinisesti tärkeää? Toisin sanoin, onko tämä syy siihen, miksi osa tyroksiinilla hoidetuista potilaista jää oireiseksi, vaikka heillä on TSH viitealueella? Vaikka tätä ei ole selkeästi osoitettu olemassaolevissa kliinisissä kokeissa, tähän kysymykseen on helppo vastata KYLLÄ, koska T3 on biologisesti aktiivinen kilpirauhashormoni. Rottakokeiden esikliiniset tiedot tukevat hypoteesia, että normaalien T3-tasojen saavuttaminen seerumissa voi olla tärkeää kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa. On olemassa selkeitä, mitattavissa olevia merkkejä kilpirauhashormonien puutteesta monissa kudoksissa, kuten aivoissa, maksassa ja luurankolihaksissa, jotka jäävät jäljelle rotissa, joiden kilpirauhanen on poistettu ja joita on hoidettu tyroksiinimonoterapialla. On huomattavaa, että nämä kudosmarkkerit normalisoituvat rotilla liotyroniinilisällä, T3-lääkkeellä, yhdistelmähoidolla (tyroksiini + liotyroniini). Tätä hoitoa on tutkittu myös kliinisissä tutkimuksissa, mutta useimmat tutkimukset eivät ole paljastaneet suuria eroavaisuuksia tuloksissa. Tietenkään ihmisellä tehtävät kokeet eivät ole yhtä suoraviivaisia kuin jyrsijöillä, koska emme rutiininomaisesti pysty hankkimaan kudoksia tutkittavaksi kilpirauhashormonien puutteen toteamiseksi, ja siten useimmat tutkimukset nojaavat potilaiden subjektiivisiin mielipiteisiin.

Muut tekijät saattavat vaikuttaa potilaiden vasteeseen tyroksiinihoitoon. On tunnistettu suhteellisen yleinen geenimuunnos tyypin 2 dejodinaasissa, joka johtaa yksittäisen aminohapon muutokseen dejodinaasiproteiinin kriittisessä silmukassa. Eräässä kliinisessä kokeessa ainoastaan sellaiset vajaatoimintapotilaat, joilla oli tämä geenimuunnos, kokivat myönteisiä tuloksia yhdistelmähoidolla. Vaikka tarvitaankin lisää tutkimuksia, jotta voisimme ymmärtää tämän geenimuunnoksen vaikutuksia, on mahdollista että tämä geneettinen tekijä ohjaa kykyämme päätellä, ketkä potilaat voisivat hyötyä yhdistelmähoidosta kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa.

 

 

 

Tanskalaisviranomaisen ohje: myös oireet huomioitava

Tanskalainen Sundhedsstyrelsen (terveyshallitus) on lähettänyt uutiskirjeen, jonka sivulla 5 annetaan ohje tyroksiinihoidon seurannalle.

Bivirkninger relateret til thyroidea-substitutionsbehandling: Husk det kliniske billede ved dosisoptimering

Mange henvendelser og bivirkningsindberetninger om Eltroxin og Euthyrox

Kilpirauhashormonikorvaushoidon yhteydessä esiintyvät sivuvaikutukset: Muistakaa kliininen kuva annosta optimoidessanne

Sundhedsstyrelsen modtager i perioder en del henvendelser og bivirkningsindberetninger om Eltroxin og Euthyrox (levothyroxin = T4-hormon), der bruges til behandling af hypotyreose. De fleste henvendelser er fra patienter, som beskriver kliniske symptomer, der ligner hyper- eller hypothyreose – i nogle tilfælde i svær grad. Dog fortolkes symptomerne ofte ikke som sådan af patienterne, men som bivirkninger til medicinen, fx forårsaget af indholdsstoffer. Patienterne beskriver ofte, at deres TSH-værdier ligger inden for normalområdet, så hverken patienten selv eller lægen mistænker, at doseringen måske ikke er optimal.

Terveyshallinto vastaanottaa ajoittain palautetta ja ilmoituksia sivuvaikutuksista Eltroxinista ja Euthyroxista (levotyroksiini- eli T4-valmisteita), joita käytetään kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon. Useimmat palautteet tulevat potilailta, jotka kuvailevat kliinisiä oireita, jotka muistuttavat kilpirauhasen liika- tai vajaatoimintaa, joskus hyvinkin vaikeita. Potilaat tulkitsevat usein oireet lääkkeen sivuvaikutuksiksi, esim. täyteaineiden aiheuttamiksi, eikä vääräksi annoskooksi.Potilaat kertovat usein että heidän TSH-arvonsa ovat viitealueella, minkä vuoksi ei  lääkäri eikä potilas epäile, ettei annos ole paras mahdollinen.

Nogle indberetninger beskriver tilfælde, hvor patienter oplever symptomer på hyper- og hypothyreose samtidig. Her er det mere uklart, hvad årsagen er. Det er dog kendt, at ikke alle patienter oplever fuldstændig restituering af livskvaliteten ved behandling med T4.

Ilmoituksissa on tapauksia, joissa potilaat tuntevat samanaikaisesti oireita liika- ja vajaatoiminnasta. Tässä syy on melko epäselvä. Tiedetään kuitenkin, etteivät kaikki potilaat koe saavansa elämänlaatuaan kokonaan takaisin T4-monoterapialla.

 

Antallet af enslydende indberetninger giver os anledning til at gøre læger opmærksomme på, at det terapeutiske interval for thyreoideahormoner er smalt, og at optimal dosering ikke alene er baseret på laboratorieværdier, men også på klinisk vurdering af patienten.

Samansisältöisten haittailmoitusten määrä on syy huomauttaa lääkäreille, että kilpirauhashormonien annosikkuna on kapea, ja paras mahdollinen annoskoko ei perustu pelkästään laboratorioarvoille, vaan myös potilaan kliiniselle arvioinnille.

 

Som læge skal du være opmærksom på:

Lääkärinä sinun pitää ottaa huomioon:

• Eltroxin har et smalt terapeutisk vindue. Optimal Eltroxin dosering er baseret på en klinisk vurdering og på blodprøver til monitorering af thyreoideafunktionen. Under den initiale titreringsperiode er en forsigtig dosistitrering og monitorering nødvendig for at undgå konsekvenserne af en over- eller underbehandling. Symptomerne på for høj dosering kan sammenlignes med mange af de træk, man ser ved endogen tyrotoksikose.

  • tyroksiinilla on kapea terapeuttinen ikkuna. Paras mahdollinen annos perustuu kliiniselle arviolle (oireille) ja laboratoriokokeille. Hoidon alussa, annosta haettaessa, varovainen annosnosto ja seuranta on välttämätöntä, jotta vältyttäisiin liian vähäisen tai runsaan hoidon seurauksilta. Liian suuren annoksen oireet ovat samankaltaisia kuin sisäsyntyisessä tyrotoksikoosissa.

• Hvis behandling med Eltroxin eller Euthyrox ikke viser sig tilstrækkelig til at genskabe klinisk euthyroid tilstand, bør behandlingsalternativer overvejes. For nærmere information henvises til artikel publiceret af IRF i 2013: Behandling af hyper- og hypotyreose.

  •  Mikäli tyroksiinihoito ei näytä riittävän kliinisesti eutyreoottisen (oireettoman) tilan saavuttamiseen, täytyy harkita muita hoitovaihtoehtoja. Tarkempia tietoja annetaan artikkelissa Kilpirauhasen liika- ja vajaatoiminnan hoito (tanskaksi, kirjoittaja endokrinologian ylilääkäri Birte Nygaard). Tämä suositeltu artikkeli sisältää ylilääkärin lausuman:

Hypotyreose behandles med levothyroxin, og der foreligger ikke systematiske studier, der vurderer effekten af denne behandling.

Vajaatoimintaa hoidetaan tyroksiinilla, eikä ole olemassa systemaattisia tutkimuksia, jotka arvioivat tämän hoidon tehoa.

B. Nygaardin tutkimukset on referoitu tässä blogissa:

https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/01/tanskalaisia-tutkimuksia-yhdistelmaterapiasta-osa-1/

https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/12/tanskalaisia-tutkimuksia-yhdistelmaterapiasta-osa-2/

https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/17/tanskalaisia-tutkimuksia-yhdistelmaterapiasta-osa-3/

Moniko potilas ei saa apua tyroksiinista, osa 2

1. osa löytyy täältä.

Klikkaa kuvia suurentaaksesi niitä.

 

Johdanto

Lääkärit, ja varsinkin endokrinologit, ovat taipuvaisia hoitamaan kilpirauhasen vajaatoimintaa vain tyroksiinimonoterapialla. Uudet tutkimukset osoittavat, että moni potilas tarvitsee T4:n rinnalle T3-hormonia eli trijodityroniinia (kauppanimet Liothyronin ja Thybon, tai eläinperäiset yhdistelmälääkkeet Armour Thyroid ja Thyroid Erfa).

Tyroksiinimonoterapia ja yhdistelmäterapia/T3-monoterapia/eläinperäiset valmisteet ovat tällä hetkellä erittäin kiistanalainen asia. Siksi on nyt vaikea saada mitään hoitoa, olipa se tyroksiinia tai näitä muita lääkkeitä. Mutta tyroksiini on ylivoimaisesti yleisin lääke kilpirauhasen vajaatoimintaan.

Vuonna 2013 maassamme oli noin 290 000 tyroksiinin käyttäjää, ja yhteensä noin 3200 muiden yllämainittujen valmisteiden käyttäjää. Lisäksi arvioidaan että parisen sataa tuhatta potilasta on kokonaan diagnosoimatta (aivan kuten 2-tyypin diabeetikoita).

Monet diagnoosin ja T4-lääkityksen saaneet potilaat, arviolta vähintään 12 – 15 %, valittavat edelleen vajaatoimintaoireita ja voivat huonosti, vaikka verikokeet olisivat viitteissä. Jäljellä on edelleen väsymystä, aivosumua, ylipainoa ja yleistä huonovointisuutta. Monet ovat myös tottuneet huonoon oloonsa, eivätkä valita. Tai he uskovat olon johtuvan jostakin muusta kuin lääkityksestä.

Tähän asti monet endokrinologit ja muut lääkärit ovat pitäneet tällaisia valituksia potilaan mielenterveysongelmina. He eivät halua epäillä lääkityksessä olevan vikaa. Onhan kyseessä helppo sairaus: ”nappi aamulla ja menoksi”. Näin lääkäreille opetetaan.

T4 on kuitenkin melko epäaktiivinen varastohormoni, jonka pitää muuntua eri puolilla kehoa aktiiviseksi T3:ksi. Mutta kuten jokaisessa prosessissa, tässäkin voi esiintyä eri syistä aiheutuvia häiriöitä. Dejodinaasientsyymit muuntavat T4:n T3:ksi poistamalla T4:stä yhden jodiatomin. Tämä muunto on elintärkeä, ja kehossa kiertävän vapaan T3:n määrä on olennainen ihmisen hyvinvoinnille. Itse säätöjärjestelmä on mutkikas.

Uudet tutkimukset

Tässä artikkelissa tarkastellaan pientä yksityiskohtaa tästä säätöjärjestelmästä. Tämä on tyypillistä tieteelliselle tutkimukselle; tieto kasvaa pienin askelin.

Chicagolaisen Rushin yliopiston lääketieteen keskuksen tutkimusryhmä, endokrinologi Antonio Biancon (hän on ollut mukana laatimassa uusia amerikkalaisia hoitosuosituksia) johdolla, julkaisi tammikuun 2015 alussa kaksi rinnakkaista tutkimusta. Toinen tutkimus on eläintutkimus, ja toinen tehtiin kuolleilla ihmisillä.

Eläintutkimukseen kuului rottien kilpirauhasten poisto. Kun tutkijat sen jälkeen yrittivät normalisoida hormonitasoja pelkällä levotyroksiinilla, he eivät onnistuneet siinä. Eläimet osoittivat kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita, erityisesti aivoissa, mikä voisi selittää sen, miksi eräät ihmiset valittavat älyllisen toiminnan puutteista tyroksiinihoidolla. Tutkijat pystyivät normalisoimaan kiertävän T3:n tasot ja parantamaan oireita T4 + T3-yhdistelmähoidolla.

Ihmistutkimus paljasti perinnöllistä vaihtelua kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla. Tutkijat arvioivat, että geenin Thr92Ala-D2 mutaatio on olemassa 12 – 36 %:lla väestöstä. Tämä yleinen mutaatio vaikeuttaa muuntoa T4:stä T3:ksi. Tutkijat havaitsivat negatiivisia muutoksia aivoissa niillä potilailla, joilla on vaikeuksia muuntaa T4 > T3. Sellaiset potilaat pitävät yleensä yhdistelmähoitoa parempana.

Ihmistutkimus tehtiin, koska tri Bianco halusi tietää, miksi tyroksiinimonoterapia toimii huonosti niin monilla potilailla. Tutkimukseen osallistui noin sata kuollutta ihmistä. Se menee niin syvälle geenitutkimuksen alueelle, että en kirjoita siitä sen enempää, kuin että muuttuneet D2-entsyymit ovat kertyneet Golgin laitteen alueelle, jossa niitä ei yleensä esiinny, ja ne voivat aiheuttaa dejodinaasitoiminnan häiriöiden lisäksi hermostoa rappeuttavia sairauksia, mm. Huntingtonin tautia ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä.

D2-mutaatio on hermostoa rappeuttavien sairauksien riskitekijä. Sairaudet saattavat pahentua kun nämä potilaat sairastuvat kilpirauhasen vajaatoimintaan, sanoo tri Bianco.

Tri Bianco jatkaa: ”Eräät muuttuneen D2:n aiheuttamat geenimuutokset osoittivat hapetusstressin olemassaolon. Onneksi hapetusstressiä neutraloivilla aineilla (antioksidanteilla) voidaan normalisoida näiden geenien ilmeneminen.
Tarvitaan vielä lisätutkimuksia samalla D2-mutaatiolla, jotta voidaan varmistaa, että osalla kilpirauhasen vajaatoimintapotilaista on yksi tai useampi riskitekijä alentuneeseen älylliseen toimintaan. Näyttää siltä, että potilaskohtaisesti räätälöity lääkitys on saavuttanut kilpirauhasen vajaatoiminnan ja saattaa varmistaa lääkityksen toimivuuden kaikilla potilailla.”

Suomessa on tutkittu hapetusstressiä hevosilla.

Hevosia on käytetty paljon antioksidanttien ja hapetusstressin tutkimiseen, koska hevosilla on korkea maksimaalinen hapenottokyky (VO2max) (Kinnunen ym. 2009). Hevosilla on myös korkea aerobinen kapasiteetti ja ne harjoittelevat mielellään korkealla intensiteetillä (Tyler, Golland, Evans, Hodgson & Rose 1998, 391). Näin ollen hapetusstressin vaikutukset huomataan helpommin hevosilla kuin ihmisillä (Kinnunen ym. 2009).

Eläintutkimusryhmän pohdintaa

Täytyy ymmärtää kolme perustavanlaatuista asiaa, jotta voitaisiin ymmärtää kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoa:
1. Miksi T4-monoterapialla hoidetuilla, normaalin TSH:n omaavilla, T3 ei saavuta normaalitasoa?
2. Vaikuttavatko alhainen T3 ja mahdollinen korkea T4 kilpirauhashormonien signalointiin?
3. Voidaanko yhdistelmäterapialla T4 + T3 normalisoida kilpirauhastasapaino ja T3:sta riippuvat markkerit?

Vastatakseen näihin kysymyksiin, tutkijat mallinsivat eläinten tilanteen käyttämällä suurta määrää rottia, joilta oli poistettu kilpirauhanen ja joita oli 7 viikon ajan hoidettu T4-monoterapialla tai yhdistelmällä T4 + T3. Hypotalamuksen D2:n erot ubikitinaatiossa aiheuttavat D2:n aktiivisuuden laskun suhteessa T4:ään hypotalamuksen ja muun kehon ja aivojen välillä. Tämä selittää sen, miksi tyroksiinimonoterapia ei onnistu samanaikaisesti normalisoimaan sekä TSH:ta että T3:a. T3:n matala taso ja T4:n korkea taso rottien seerumissa johtavat metabolisiin vaikutuksiin, kuten sitkeään hyperkolesterolemiaan ja suhteellisen matalaan mitokondriopitoisuuteen maksassa ja luurankolihaksissa. Korkea T4-pitoisuus vähentää D2-aktiivisuutta keskushermoston eri osissa, mikä yhdistettynä alhaisiin seerumin T3-pitoisuuksiin johtaa paikalliseen kilpirauhasen vajaatoimintaan. Ainoastaan yhdistelmäterapia T4 + T3 normalisoi täysin T3:sta riippuvat metaboliset markkerit ja geenien ilmenemisen. Nämä löydökset saattavat tukea yhdistelmäterapian käyttöä kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, ja saattavat johtaa tarpeeseen kehittää parempia farmakologisia malleja T3:n määräämiselle ja suorittaa laadukkaita satunnaistettuja tutkimuksia ihmisillä.

Tuloksia

Seerumin kilpirauhastoimintakokeita rotilla, joilta oli poistettu kilpirauhanen, käyttäen eri kilpirauhashormonikorvaushoitoja
Placebo, verrokit = leikkaamattomat rotat, placebopelletit ihon alla
Placebo-Tx = leikatut rotat, placebopelletit ihon alla
T4-mono = leikatut rotat T4-monoterapialla, pelletit ihon alla
T4/T3 comb = leikatut rotat T4/T3-yhdistelmällä, pelletit ihon alla
T4/T3-comb inj. = leikatut rotat T4/T3-yhdistelmällä, T4 pelletteinä ihon alla, T3 ruiskeena kerran vuorokaudessa
Hormonipelletit olivat hitaasti liukenevia, joten hormoniannokset pysyivät vakiona.

Placebo-hoidetuilla eläimillä seerumin TSH nousi ja T4, T3 ja rT3 laskivat odotetusti, T4/T3-suhde laski verrattuna verrokkieläimiin. Samanaikaisesti T4-monoterapialla hoidetuilla eläimillä TSH oli normaali, mutta T4 oli korkeampi ja T3 matalampi verrattuna verrokkeihin. Tästä seuraa korkeampi T4/T3-suhde. Yhdistelmähoidetuilla pellettieläimillä sen sijaan seerumin TSH, T4, T3 ja T4/T3-suhde olivat samat kuin verrokeilla. On huomattava, että yhdistelmähoidetuilla, T3:n ruiskeena kerran vuorokaudessa saaneilla eläimillä TSH oli noin kaksinkertainen, T3 hieman alentunut ja seerumin T4/T3-suhde noussut suhteessa verrokkeihin. Seerumin käänteinen trijodityroniini rT3 normalisoitui kaikilla kilpirauhashormonihoidoilla.

Osittainen T4 > T3-muunto ja dejodinaasien D1 ja D2 osuudet seerumin T3-pitoisuuteen T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla

Eri tavalla hoidettujen rottien kilpirauhasen toimintatestit osoittavat, että heikentynyt muunto T4 > T3 saattaa olla seerumin normaalin T3-pitoisuuden saavuttamista rajoittava tekijä. Tätä tutkittiin mittaamalla ensin kehon kokonaismuunto placeboverrokeilla ja T4-hoidetuilla rotilla T4-pitoisuuden funktiona.

de castro fig 1c

Verrokeilla muuntui noin 25 % T4:stä T3:ksi vuorokauden aikana. T4-monoterapiarotilla muuntui noin 20 %. Koska dejodinaasi D2:n toiminta estyy T4:n vaikutuksesta, tämän mukaan kohonnut seerumin T4-pitoisuus vähentää D2:n aikaansaamaa muuntoa.

Tämän hypoteesin testaamiseksi otimme perusverinäytteet niistä T4-rotista, joille annettiin sen jälkeen 2 mg propyylitiourasiilia (liikatoimintalääke joka estää D1:n toimintaa, PTU)/100 painogrammaa vuorokaudessa ja jotka tapettiin 48 tunnin kuluttua. Verrokeilla seerumin T3 laski PTU:n jälkeen noin 35 %, kun pudotus oli noin 60 % T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla.

de castro fig 1d

 

Näistä luvuista voi päätellä että dejodinaasi D1:n vaikutus seerumin T3-pitoisuuteen on paljon suurempi ja D2:n vaikutus paljon pienempi T4-monoterapialla kuin verrokeilla. Tämä ero vaikutuksissa vahvistettiin mittaamalla D1:n ja D2:n aktiivisuus erikseen maksassa ja ruskeassa rasvakudoksessa. Maksan D1-aktiivisuus laski noin 10 % T4-monorotilla, ruskean rasvakudoksen D2-aktiivisuus laski noin 40 % samassa eläinjoukossa(todennäköisesti kohonneen T4-pitoisuuden vuoksi).

Seerumin kolesteroli- ja triglyseriditasot

Seerumin kolesterolia säädetään alaspäin T3:n avulla, minkä takia kolesterolitaso lähes kaksinkertaistui kilpirauhasleikatuilla placebo-Tx-rotilla. Kolesterolitaso laski T4-monoterapiarotilla, mutta ei yhtä alas kuin terveillä verrokeilla. Ainoastaan yhdistelmähoitoa T4/T3 saaneilla rotilla kolesteroliarvo oli samalla tasolla kuin terveillä verrokeilla. Mutta T4/T3-yhdistelmähoidetuilla, jotka saivat T3:n ruiskeena, kolesteroli pysyi koholla. Triglyseridit kohosivat myös placebo-Tx-rotilla, mutta ne laskivat kaikilla hoidoilla normaalille tasolle.

D2-aktiivisuus rottien isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja hypotalamuksessa

On selvää, että T4-monoterapialla hoidetuilla rotilla on alhaisempi ruskean rasvakudoksen D2-aktiivisuus korkeamman seerumin T4-pitoisuuden vuoksi. Päteekö tämä myös aivojen D2-aktiivisuuteen? Jotta saataisiin selville, miten D2-aktiivisuus eri kudoksissa vastaa kilpirauhasen vajaatoimintaan ja jatkuvasti koholla olevaan T4:ään, mitattiin D2:n aktiivisuus isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja hypotalamuksessa. Placebo-Tx-rottien isoaivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja ruskeassa rasvakudoksessa D2-aktiivisuus nousi 8 – 20-kertaiseksi. Hypotalamuksen D2-aktiivisuus reagoi huomattavasti vähemmän, ja nousi vain 18 %. T4-monoterapia laski huomattavasti D2-aktiivisuutta suurimmassa osassa aivoalueita ja ruskeaa rasvakudosta. Mitattu D2-aktiivisuus oli huomattavasti alempi kuin verrokeilla. Hypotalamuksen D2:n aktiivisuus muuttui jälleen vähemmän, se pysyi 9 % terveiden verrokkien aktiivisuustason yläpuolella. Molempien yhdistelmähoidettujen ryhmien D2-aktiivisuus oli verrokkien tasolla, kun taas hypotalamuksen D2-aktiivisuuteen kumpikaan hoito ei juuri vaikuttanut.

T4-hoito ei siis vaikuttanut hypotalamuksen D2-aktiivisuuteen.

Ainoastaan jatkuva, ihonalaisten pellettien avulla annettu yhdistelmähoito normalisoi kaikki kilpirauhastasapainon parametrit. Tämä tieto on raportoitu jo kahdesti aiemmin, mutta me osoitamme tässä että sama on voimassa T3:sta riippuville biologisille vaikutuksille. Tällä löydöllä voi olla tärkeitä hoidollisia vaikutuksia.

 

Uudet tutkimukset haastavat oppilauseen, jonka mukaan T4-altistuksesta johtuva alentunut D2-aktiivisuus kompensoituu lisääntyneellä raaka-aineen saatavuudella, mikä pitää ennallaan tai jopa lisää T3-tuotantoa. Vaikka tämä ajatus on looginen, se vaatii kokeita jokaiselle D2:ta ilmentävälle kudostyypille erikseen, koska koko kehon T3-tuotanto D2-reitin kautta vähenee kohonneen T4/T3-suhteen takia. Havaitsimme aiemmin että T3-tuotanto seuraa T4-pitoisuutta D2:ta ilmentävissä soluissa vain tiettyyn rajaan saakka. On olemassa taitepiste, jonka jälkeen edelleen kohonnut T4 vähentää D2-aktiivisuutta ja T3-tuotanto putoaa. Taitepisteen kohta T4-pitoisuudelle riippuu solutyypistä. Tämä johtuu ilmeisesti eroista D2:n ubikitinaatiosta.  Tämä ilmiö korostuu todennäköisesti aivoissa, koska siellä käynnistyy samanaikaisesti D3:n ilmeneminen, mikä kiihdyttää paikallista T3:n poistumista.

Tämä tutkimus selittää, miksi on vaikeaa normalisoida seerumin T3 rotilla, joilta on poistettu kilpirauhanen (ja todennäköisesti myös ihmisillä), pelkällä T4:n annoskoon suurentamisella. Samalla kuin T4:n annos nousee, ja seerumin T4-pitoisuus nousee, T3:a tuotetaan tehokkaammin hypotalamuksessa kuin muissa kudoksissa. Seurauksena eri kudosten ja hypotalamuksen T3-tuotannon erilaisuudesta TSH:n tuotanto normalisoituu ennen kuin T4-annos on noussut tarpeeksi T3:n normalisoimiseksi. Tämä selittää myös miksi TSH on yleensä viitteiden alapuolella kilpirauhasleikatuilla potilailla, joiden seerumin T3 on normalisoitunut nostamalla T4-annosta. Lisäksi aivojen ja mahdollisesti muiden kudosten erilaiset vasteet kohonneelle T4/T3-suhteelle saattavat selittää jäljelle jääneet ”vajaatoiminnan kaltaiset” oireet potilailla, joiden seerumin TSH on normaali.

Aiemmat rottakokeet ovat osoittaneet, että vain yhdistelmäterapia T4 + T3 normalisoi kaikki kilpirauhastoiminnan parametrit yhtä aikaa. Tässä tutkimuksessa laajensimme tutkimusalaa osoittamaan, että ei vain kilpirauhasen toimintakokeet, vaan myös kilpirauhashormoneista riippuvat biologiset parametrit vaativat vakaata T4- ja T3-hormonin annostelua. On huomattava, että T3:n anto ruiskeena kerran vuorokaudessa ei riittänyt parametrien normalisointiin. Tämän mukaan T3:sta riippuvat kudokset eivät mahdollisesti siedä seerumin T3-tasojen vaihteluja.

Koska näiden tutkimusten havainnot saattavat vaikuttaa huomattavasti kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden hoitomenetelmiin, tutkimukset tulee toistaa muiden tutkijaryhmien toimesta ja laajentaa koskemaan myös ihmisiä.

Vaikka näiden tulosten laajentaminen koskemaan myös ihmisiä on loogista, ja suuri osa kilpirauhasen tietämyksestä onkin peräisin jyrsijätutkimuksista, johtopäätökset täytyy tehdä erittäin suurta varovaisuutta noudattaen. Rotilla kilpirauhanen tuottaa noin 40 % päivittäisestä T3-tuotannosta, kun se ihmisillä on noin 20 %.

Johtopäätös

 

Tämä tutkimus paljasti ettei D2:n ubikitinaatio ole yhtenevää eri kudoksissa, ja että hypotalamuksen kyvyttömyys ohjata D2-ubikitinaatiota on keskeinen elementti TRH/TSH-takaisinkytkennän säätelyssä. Tämä sallii kiertävien kilpirauhashormonien toimimisen aivolisäkettä ohjaavan TRH:n säätösignaalina.

Välttämällä liian suurta  T4/T3-suhdetta käyttämällä hitaasti liukenevia, ihonalaisia T4 ja T3 sisältäviä pellettejä yhdistelmähoitona pystyttiin normalisoimaan kilpirauhashormoneista riippuvat biologiset parametrit aivoissa, maksassa ja luurankolihaksissa.

Valvira hävisi toisen kerran hallinto-oikeudessa

Suomessa on kourallinen lääkäreitä (10 – 20 kpl), joita kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitaminen erityisesti on kiinnostanut. Osa heistä on endokrinologeja, osa sisätautilääkäreitä ja osa muiden erikoisalojen lääkäreitä.

Kuten tämän blogin kirjoituksista on käynyt ilmi, kaikki vajaatoimintapotilaat eivät saa apua tyroksiinimonoterapiasta.

Niinpä nämä lääkärit ovat hakeneet oppia kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitamiseen ulkomailta, ja onnistuneet auttamaan suurehkoa määrää vajaatoimintapotilaita. Siitäkös syntyi oppiriita.
https://www.facebook.com/kilpirauhaspotilaat/posts/397010927120566

Endokrinologit ja sisätautilääkärit ovat ryhtyneet vuonna 2012 tekemään ilmiantoja näitä edellä mainittuja lääkäreitä vastaan. Koska he eivät tunne näitä tavanomaisesta poikkeavia hoitomuotoja, he uskovat niiden olevan potilaille vaaraksi. Erityisluvallisia kilpirauhashormonivalmisteita käytti vuonna 2013 noin 3200 potilasta. Valmisteet ovat erityisluvallisia, koska Suomen markkinat ovat liian pienet lupamaksuihin nähden. Parin viimeisen vuoden aikana T3-lääkkeestä on tehty 2-3 lievää haittailmoitusta.

Tähän mennessä oikeuksia on rajoitettu kolmelta lääkäriltä, ja kaksi on saanut varoituksen. Tällä hetkellä eri lähteiden mukaan on tutkinnassa 7 – 10 lääkäriä. Ensimmäisen lääkärin oikeuksia rajoitettiin kesäkuussa 2013, toisen kesällä 2014 ja kolmannen alkusyksystä 2014. Ensimmäinen lääkäri haastoi Valviran Helsingin hallinto-oikeuteen heti saatuaan päätöksen. Helsingin hallinto-oikeus päätti 14.01.2014 äänin 3-0 että Valvira oli toiminut väärin, ja kumosi rajoitukset. Valvira valitti päätöksestä Korkeimpaan Hallinto-oikeuteen ja asetti samalla uuden rajoituksen. Nyt tämä lääkäri voitti tässäkin asiassa 3-0!

Odottelemme lähiaikoina KHO:n päätöstä. Siitä tulisi ennakkopäätös, joka on sitova. Jos lääkäri voittaa sen, kaikki Valviran asettamat rajoitukset saattavat raueta kerralla.

Merkillisintä tässä asiassa on se, ettei yksikään potilas ole tehnyt ilmoitusta hoitovirheestä, eikä valittanut viranomaisille. Valvira hoitaa yleensä kuolemaan johtaneita hoitovirheitä, muut virheet kuuluvat AVI:lle. Tässä hoitokiistassa, jossa kukaan ei ole kuollut, lääkärit tekevät ilmoituksia toisia lääkäreitä vastaan. Viime vuosi oli lääkärien kollegiaalisuuden vuosi! Valvira ilmoitti potilaille, myös heille joiden hoidosta on valitettu, etteivät he ole tässä asiassa asianosaisia.

Tämä kiista on johtanut tavallisten lääkärien pelotteluun oikeuksien menettämisestä. Potilaat eivät saa diagnoosia eikä lääkitystä, vaikka kilpirauhanen olisi poistettu. He sairastavat kuulemma muotisairautta! Erityisluvallisten lääkkeiden reseptejä ei mielellään uusita. Potilaat ovat jo selvittäneet, miten reseptin ja lääkkeet voisi saada ulkomailta. Se onnistuu esimerkiksi Kreikasta, jossa synteettinen T3 on reseptivapaa lääke. EU:n alueelta saa reseptillä tuoda itselleen vuoden lääkkeet, ja ostaa postitse 3 kuukauden lääkkeet. Eräät sairaanhoitopiirit ovat kieltäneet hoitamasta odottavia äitejä, jotka käyttävät jotain muuta hoitoa kuin pelkkää tyroksiinia. Samoin eräät sairaanhoitopiirit ovat kieltäneet terveyskeskuslaboratorioita ottamasta yksityislääkärien määräämiä laboratoriokokeita (jotka potilaat maksavat omasta pussistaan).

Kansanedustajat ovat vuosina 2013 – 2014 tehneet neljä kirjallista kysymystä potilaiden ahdingosta ja Valviran toimista. STM:n ministerien vastaukset osoittivat ensin suurta tietämättömyyttä, ja viimeinen täydellistä välinpitämättömyyttä. Kaikkien kirjallisten kysymysten linkit löytyvät vasemmasta sarakkeesta.

Kilpirauhassairauksien hoitamisesta ei edelleenkään ole käypä hoito-suositusta, koska tieteellinen pohja on liian hatara.

Potilaat kiittävät tämänpäiväisestä päätöksestä. Keväällä on vaalit… ja adressissakin on yli 9500 nimeä.

Uusi amerikkalaistutkimus vertaa tyroksiinia ja eläinperäisiä kilpirauhaslääkkeitä

Referoin tässä uutta amerikkalaistutkimusta
http://www.jscimedcentral.com/Endocrinology/endocrinology-2-1055.pdf

Research Article
Conversion to Armour Thyroid from Levothyroxine Improved Patient Satisfaction in the
Treatment of Hypothyroidism

Gary M. Pepper* and Paul Y. Casanova-Romero
Gary M. Pepper, Palm Beach Diabetes and Endocrinology Specialists, University of Miami “Leonard M. Miller” School of Medicine, USA

Tämä tutkimus ei ole perinteinen interventiotutkimus (sokkoutettu ja satunnaistettu lääkemuutos), vaan tähän on rekisteröity potilaiden kokemuksia. Siksi tutkimusjoukkokin on melko suuri, 450 henkeä.

450 consecutive patients being treated for hypothyroidism were screened. Of these, 154 had been switched from either generic or brand T4 replacement to AT for treatment of persistent symptoms of hypothyroidism. Patients undergoing treatment for thyroid cancer or on suppression therapy for nodular thyroid disease were excluded. Patients were instructed to have their blood sampled for thyroid function testing in the morning after taking their medication. After a minimum of 4 weeks on medication patients were asked to compare AT treatment versus T4-only treatment using a 5 point satisfaction rating scale. Results are reported as mean ± SD.

Tutkittiin 450 peräkkäistä potilasta, joita hoidettiin klinikalla kilpirauhasen vajaatoiminnan takia. Näistä 154 oli siirtynyt joko geneerisestä tai merkkityroksiinivalmisteesta eläinperäiseen Armour Thyroidiin jatkuvien vajaatoimintaoireiden vuoksi. Tutkimusjoukosta suljettiin pois sellaiset potilaat, joilla kilpirauhassyövän tai muun syyn takia oli laskettu TSH hyvin matalaksi. Potilaat ohjeistettiin käymään laboratoriossa aamulla lääkkeen oton jälkeen. Vähintään 4 viikon lääkityksen jälkeen potilaita pyydettiin vertaamaan Armour Thyroid-lääkitystä ja tyroksiinimonoterapiaa käyttämällä viiden pisteen tyytyväisyysasteikkoa. Tulokset raportoidaan keskiarvona ± standardipoikkeama.

On a 5 point Satisfaction Rating Scale with “5” indicative of the highest level of satisfaction, 117 (78.0%) patients gave a score of greater than “3” in preference for AT. Three patients treated with AT and one treated with LT4 reported adverse events, all minor. TSH was 1.30 ± 1.9 mIU/L and T3 1.81 ± 0.78 pmol/L on L-T4 monotherapy while TSH was 1.27 ± 2.2 mIU/L and T3 2.31 ± 1.33 pmol/L on AT (NS for TSH and p<0.003 for T3 ). T4 to T3 ratio on L-T4 monotherapy was 8.45 ± 3.7 while it was 4.70 ± 2.0 (p<0.001) on AT. There was no significant change in weight after switching to AT.

Viiden portaan tyytyväisyysasteikolla ”5” tarkoitti korkeinta tyytyväisyystasoa. Tällä asteikolla 117 potilasta (78,0 %) antoi vähintään 3 AT:n hyväksi. Kolme AT:lla hoidettua potilasta ja yksi tyroksiinilla hoidettu raportoivat lievistä sivuvaikutuksista. TSH oli 1,30 ± 1,9 mmol/l ja T3 1,81 ± 0,78 pmol/l Armour Thyroidilla. T4/T3 oli tyroksiinimonoterapialla 8,45 ± 3,7, kun se AT:lla oli 4,70 ± 2,0. Painon muutos lääkkeen vaihdon jälkeen ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Conclusion: AT treatment was preferred over LT4 replacement therapy by 78% of patients with hypothyroidism in the sub-group with persistent subjective complaints while on T4-only therapy. No serious adverse events were noted while on AT treatment including 30 subjects aged 65 yrs or older. AT could be a reasonable alternative choice for treating this sub-group of patients with hypothyroidism.

Päätelmä: Armour Thyroid-hoitoa piti parempana 78 % niistä vajaatoimintapotilaista, joilla oli jäljellä vajaatoimintaoireita tyroksiinimonoterapialla. Mitään vakavia sivuvaikutuksia ei havaittu AT-hoidolla, mukaanlukien 30 yli 65-vuotiasta potilasta. AT voi olla järkevä vaihtoehto tämän vajaatoimintapotilasryhmän hoitoon.

Pohdintaa:

Viimeaikaisten tutkimusten mukaan D2-dejodinaasigeenin muunnoksen takia osa kilpirauhasen vajaatoimintapotilaista saattaa tarvita enemmän solujen sisäistä T3-hormonia kuin T4-monoterapia pystyy tuottamaan. Nämä yksilöt kokevat edelleen vajaatoimintaoireita, vaikka laboratoriokokeet ovat normaaleissa rajoissa. Panikerin mukaan 16 %:lla väestöstä on kyseinen genotyyppi. Tässä tutkimuksessa alaryhmässä oli 150 /450 potilasta, jotka eivät saaneet apua T4-monoterapiasta. Kyseessä saattaa olla T3:a tarvitsevan genotyypin tiivistymä.

On varoitettu eläinperäisten valmisteiden käytöstä senioreilla, vaikka asiasta ei ole julkaistu tutkimustietoa. Tässä tutkimuksessa oli 30 vähintään 65-vuotiasta potilasta, joita hoidettiin eläinperäisellä valmisteella ilman haittavaikuksia keskimäärin 2,87 ± 2,19 vuotta, vähintään 0,5 ja enintään 10 vuotta.

Hershman sanoi että eläinperäinen valmiste ei vaikuta sen vaarallisemmalta kuin synteettinen T4 + T3-yhdistelmä, ja molempia voidaan tarjota heille, joilta T4-monoterapia ei poista kaikkia vajaatoiminnan oireita. Tuloksemme voivat rohkaista lääkäreitä harkitsemaan eläinperäisiä kilpirauhasvalmisteita hyvänä vaihtoehtona.

Sidonnaisuudet: Tri Casanova-Romero on Sanofin puhujalistalla. Tri Pepperillä ei ole sidonnaisuuksia.

Tämä tutkimus julkistettiin American Thyroid Associationin 83. vuosikokouksessa lokakuussa 2013.

Ministeri Huovinen vastasi kirjalliseen kysymykseen 850/2014

http://www.eduskunta.fi/faktatmp/utatmp/akxtmp/kk_850_2014_p.shtml#VASTAUS

Keskeinen viesti on se, ettei ministeriö aio tehdä yhtään mitään hoitokiistassa. Ilmeisesti ministeriö odottaa Korkeimman Hallinto-oikeuden päätöstä.

Ministeriö ei välitä potilaiden terveydestä? Ennen KHO:n päätöstä suuri määrä potilaita jää ilman toimivaa lääkitystä. (Lisäksi nyt on erittäin vaikea saada vajaatoimintadiagnoosi ja edes tyroksiinilääkitys, sillä lääkärit on peloteltu ”muotisairaudella”. Vertaistukiryhmissä on kertomuksia siitä, miten endokrinologi on julistanut muotisairaudeksi kilpirauhasleikatun vajaatoiminnan. On siis poistettu kilpirauhanen, ja hormonieritys on nolla. Näin kirjoitetaan hormonioppi uusiksi: Kilpirauhashormonit ovat turhia!)

Ministeriö katsoo, että sillä ei ole tässä vaiheessa tarvetta puuttua alaistensa laitosten ja terveydenhuollon palveluita tuottavien julkisten ja yksityisten laitosten ja henkilöiden toimintaan asiassa. Ministeriö seuraa kilpirauhaspotilaiden hoidon järjestelyiden kehitystä, jotta laadukas ja potilasturvallinen hoito voidaan järjestää.

Ministeriökään ei enää väitä T4-monoterapian perustuvan tieteelliseen näyttöön.

Terveydenhuoltolain mukaisesti kunnallisen terveydenhuollon toiminnan on perustuttava näyttöön ja hyviin hoito- ja toimintakäytäntöihin. Terveydenhuollon toiminnan on oltava laadukasta, turvallista ja asianmukaisesti toteutettua. Samalla tavalla laki yksityisestä terveydenhuollosta edellyttää, että toiminnan on oltava lääketieteellisesti asianmukaista ja siinä tulee ottaa huomioon potilasturvallisuus.