Hypotyreoosi-info

Etusivu » Search results for 'T3-monoterapia'

Hakutulokset kohteelle: T3-monoterapia

Pitkäaikainen T3-monoterapian käyttö korkean verenpaineen hoidossa parantaa sydänterveyttä

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26254335  doi: 10.1152/ajpheart.00431.2015

http://www.news-medical.net/news/20151014/Thyroid-hormone-treatment-improves-cardiac-health-in-female-rats-with-high-blood-pressure.aspx

Eläinkokeet ovat osoittaneet että korkea verenpaine johtaa sydänkudoksen hypotyreoosiin (kilpirauhashormonien puutteeseen), tilaan joka itsessään voi johtaa sydämen vajaatoimintaan. Tutkimusryhmä on aiemmin osoittanut, että lyhytaikainen kilpirauhashormonihoito sydämen vajaatoiminnassa on eduksi. Tämä tutkimus testasi hypoteesia, jonka mukaan terapeuttinen, pitkäaikainen T3-hoito saattaa ehkäistä tai vähentää sydämen vajaatoimintaa. Naaraspuolisia rottia hoidettiin suun kautta annettavalla fysiologisella T3-annoksella (0,04 µg/ml) 12 – 24 kuukauden ikäisinä. Samanikäiset naaraspuoliset rotat olivat vertailuryhminä edustaen korkean verenpaineen ryhmää ja tervettä ryhmää. Seerumin ja sydänkudoksen T3-tasojen palauttaminen normaaliksi liittyi muuttumattomaan pulssiin ja merkittävästi parantuneeseen vasemman kammion systoliseen toimintaan ja kollageenitasoon. Pitkäaikainen korkea verenpaine rotissa johti siis krooniseen matalaan  T3-tasoon seerumissa ja sydänkudoksessa. Pitkäaikainen matala-annoksinen T3-hormonihoito oli turvallinen. Vaikka sydämen vajaatoimintaa ei voitu täysin ehkäistä ilman verenpainelääkettä, T3 saattaa tarjota lisäetuja täydentävänä hoitona ja parantaa diastolista toimintaa.

12 kuukautta on puolet näiden rottien eliniästä.

Korkea verenpaine on merkittävä syytekijä diastoliselle sydämen vajaatoiminnalle, jossa rentoutuminen sydämen supistumisten välissä muuttuu. Noin puolet sydämen vajaatoimintaa sairastavista ihmispotilaista kärsii tästä sairaustyypistä. Suurin osa näistä potilaista on iäkkäitä naisia joilla on korkea verenpaine. Tällä hetkellä sairauteen ei ole tehokasta hoitoa.

T3-hoito ehkäisi tehokkaasti korkean verenpaineen aiheuttamaa sydämen jäykistymistä.

Professori Gerdes on julkaissut 32 eläintutkimusta, jotka osoittavat että kilpirauhashormonitasojen normalisointi on yhteydessä rottien ja hiirien sydänterveyteen.

Nyt haasteena on selvittää, hyötyisivätkö ihmisetkin vastaavalla tavalla. Mikäli sydänsairauksien tuloksia voitaisiin parantaa nostamalla sydämen kilpirauhashormonitasoja, voisimme pelastaa ihmishenkiä ja säästää miljardeja dollareita terveydenhoitokustannuksissa.

Vuonna 2014 Molecular Medicine-lehdessä julkaistu tutkimus osoitti, että pienten kilpirauhashormoniannosten antaminen diabetesta sairastaville rotille nosti niiden sydänten kilpirauhashormonitasot normaaleiksi, ja ehkäisi sydäntoiminnan rapautumisen, huonojen geenien ilmenemisen ja patologian. Tätä aiemmin Journal of Cardiac Failure-lehdessä julkaistu tutkimus osoitti että kilpirauhashormonihoito rotilla vähensi huomattavasti eteisvärinän esiintymistä. Vuonna 2013 julkaistu tutkimus Journal of Translational Medicine-lehdessä osoitti että sydänkohtauksen aikana rotille annetut kilpirauhashormonit pienensivät sydänlihaskatoa huomattavasti ja paransivat sydämen toimintaa.

Professori Gerdesin mielestä sydänpotilaiden hoito kilpirauhashormoneilla on kärsinyt vanhentuneisiin tutkimuksiin perustuvista mielipiteistä. Näissä vanhoissa tutkimuksissa käytettiin vaarallisen suuria kilpirauhashormoniannoksia.

Uusissa tutkimuksissa olemme pyrkineet osoittamaan turvallisten kilpirauhashormoniannosten tehon, ja olemme nähneet uskomattomia tuloksia monissa tutkimuksissa. Sydämen toiminta, geenien ilmeneminen ja kollageenin määrä on parantunut dramaattisesti pelkästään sydämen kilpirauhashormonimäärän normalisoimisen vuoksi.  Tutkimusten perusteella meidän pitäisi voida soveltaa vastaavaa, turvallista hoitoa ja seurantaa kliinisiin kokeisiin ihmisillä. Asiantuntijat varoittivat aikanaan että betasalpaajat ovat liian vaarallisia käytettäväksi sydämen vajaatoiminnasta kärsiville potilaille. Mutta tämä ajatus osoitettiin vääräksi, ja betasalpaajia käytetään nyt vakiolääkkeenä sydämen vajaatoiminnassa. Ennustan että sama tulee aikanaan tapahtumaan kilpirauhashormoneille laajan diastolisesta sydämen vajaatoiminnasta kärsivän potilasryhmän kohdalla. Tässähän on kyse vain normaalien kilpirauhashormonitasojen palauttamisesta sydänsairailla, ei sydämen liikastimuloinnista.

 

 

Yhdysvaltain terveysviraston tutkimuksia T3-monoterapiasta, osa 2

Sarjan 1. osa löytyy täältä.

Tässä kirjoituksessa käsittelen artikkelia

Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine
Francesco S. Celi,corresponding author Marina Zemskova, Joyce D. Linderman, Sheila Smith, Bart Drinkard, Vandana Sachdev, Monica C. Skarulis, Merel Kozlosky, Gyorgy Csako, Rene Costello, and Frank Pucino

Tutkimus on jatkoa sarjan 1. osassa esitellylle tutkimukselle. Koehenkilöitä on nyt neljä enemmän, jotka pääsivät 1. osan loppuun vasta sen julkaisemisen jälkeen. Tutkimuksen reunaehdot on esitelty 1-osassa.

Tässä osassa tarkastellaan T3-monoterapian vaikutuksia verrattuna T4-monoterapian vaikutuksiin luustoon, sydämen toimintaan, veren rasva-arvoihin, insuliiniherkkyyteen, sokeriarvoihin, verenpaineeseen, energiankulutukseen lepotilassa, ja painoon.

Lähtökohta:

Tyroksiinimonoterapia perustuu olettamukseen, että muunto T4 > T3 tuottaa kohdekudoksiin tarpeeksi T3:a. Jyrsijäkokeissa on kuitenkin havaittu, ettei pelkkä tyroksiini palauta kaikkiin kudoksiin eutyreoosia. Aiemmat yhdistelmäterapiatutkimukset keskittyivät elämänlaatuun, ja muista kilpirauhashormonien vaikutuksista on olemassa rajallinen määrä tietoa
(Toim. huom.: tanskalaistutkimuksesta ei ollut tässä vaiheessa vielä tietoa).

Tavoite:

Tutkimuksen tavoite oli arvioida kilpirauhashormonikorvausta T4 + T3 sellaisilla annoksilla, jotka tuottavat samanlaisen TSH-vasteen.

Interventiot:

T3 ja T4 annettiin kolmesti vuorokaudessa, jotta TSH pysyisi välillä 0,5 – 1,5 mmol/l. Vapaaehtoiset olivat osastopotilaina saavutettuaan vakaan TSH:n vakaalla hormoniannoksella 6 viikon ajan.

Pääasialliset mitatut suureet:

Seerumin kilpirauhashormonit, rasva-arvot ja glukoosiaineenvaihdunnan osoittajat.

Tulokset:

TSH:ssa ei havaittu eroja eri hoidoilla. T3-monoterapia tuotti huomattavan painonpudotuksen ja 10,9 +/- 10,0 % pudotuksen kokonaiskolesterolissa, 13,3 +/- 12,1 % pudotuksen LDL-kolesterolissa ja 18,3 +/- 28,6 % pudotuksen apolipoproteiini B:ssä (liittyy LDL-kolesteroliin ja sen hiukkaskokoon). Merkittäviä eroja ei havaittu HDL-kolesterolissa, pulssissa, verenpaineessa, rasituksen siedossa tai insuliiniherkkyydessä.

Päätelmät:

Tyroksiinin korvaaminen liotyroniinilla vastaavilla annoksilla (riippuen aivolisäkkeen toiminnasta) vähensi painoa ja lisäsi kilpirauhashormonien vaikutusta rasva-aineenvaihduntaan, ilman havaittuja eroja sydämen toiminnassa tai insuliiniherkkyydessä.

Nykyisin hoidetaan kilpirauhasen vajaatoimintaa pääosin tyroksiinimonoterapialla. Se perustuu olettamaan, että kaikki kohdekudokset saavat riittävän määrän T3-hormonia muunnon kautta. Jyrsijöillä tehdyt tutkimukset osoittavat kuitenkin, että tyroksiinilla ei saada riittävää määrää T3-hormonia kaikkiin kohdekudoksiin, kun taas synteettisellä yhdistelmällä T4 + T3 se saadaan. Yhdistelmähoitotutkimukset eivät tähän mennessä ole juuri tuottaneet tietoa kilpirauhashormonien vaikutuksista muuhun kuin elämänlaatuun ja masennukseen.

Tässä tutkimuksessa arvioitiin useita kilpirauhashormonien vaikutuksia vasteena sellaisille T3- ja T4- hormonien annoksille, jotka tuottavat tasaisen TSH-tason.

Tutkimuksen tarkka menetelmä on kerrottu 1. osassa.

TULOKSET

Mitään haittavaikutuksia ei havaittu. Yksi potilas koki yleisen ahdistushäiriön T4-hoidossa kun hänen TSH:nsa oli 0,27 mmol/l. Hän sai kognitiivista käyttäytymisterapiaa kliiniseltä psykologilta, eikä hän tarvinnut ahdistuslääkitystä.

Korvaushoito ja kilpirauhashormonitasot

T3-annos oli 0,57 +/- 0,08 µg/kg * vrk ja T4-annos oli 1,68 +/- 0,33 µg/kg * vrk, T3/T4-suhde oli siis 0,34 +/- 0,05 (Taulukko 1).

celi tab 1a

celi tab 1b

Kuten oli odotettavissa, T3-monoterapian aikana aamulla mitattu T4V oli mittaamattoman alhaalla, ja aamun T3 korkeampi kuin T4-monoterapialla. T3 oli korkeampi koko vuorokauden ajan kuin T4-monoterapialla. TSH-tasoissa ei ollut eroja (Kuva 1). Vaikka T3-tasot vaihtelivat enemmän kuin T4-tasot, keskimääräiset T3-tasot pysyivät viitealueella koko vuorokauden ajan T3-monoterapiassa.

celi fig.1

Kehon paino ja koostumus (Taulukko 2)

(toim. huom. luuntiheys on täsmälleen sama molemmilla hoidoilla)

T3-hoito johti merkittävään painonlaskuun (T3 68,5 +/- 11,9 kg vs. T4 70,6 +/- 12,5 kg, P = 0,009), 13,3 +/- 12,1 % vähenemiseen LDL-kolesterolissa (P = 0,002) ja 18,3 +/- 28,6 % vähenemiseen apolipoproteiini B:n määrässä (P = 0,018).

celi tab 2

T3-monoterapia tuotti 22,3 +/- 27,0 %:n lisän SHBG-tasoihin. (SHBG kuvaa maksan toimintaa, toim. huom.) Merkittäviä eroja ei havaittu paastosokerissa, insuliinissa tai insuliiniherkkyydessä.

Elämänlaatukyselyt ja malliateria

Tutkimuksessa ei havaittu eroja SF-36-kyselyssä eikä terveysaiheisessa elämänlaatututkimuksessa. Malliateria ei osoittanut merkittäviä eroja syödyssä kokonaiskalorimäärässä eikä makroravinteiden parempana pitämisessä. Nälässäkään ei ollut eroja ennen ateriaa ja sen jälkeen. Tutkimuksen lopussa neljä potilasta piti molempia hoitoja yhtä hyvinä, viisi piti T4:ää parempana ja viisi T3:a parempana.

Sydämen toiminta ja rasitustesti

Leposykkeessä ja verenpaineessa ei havaittu eroja hoitojen välillä. Ei-merkittävä diastolisen verenpaineen nousu havaittiin T3-terapian aikana. Merkittäviä eroja ei havaittu kammiokoossa tai systolisen toiminnan parametreissä. Kukaan tutkittavista ei kokenut angina pectoris-oireita, eikä ST-T-aaltomuutoksia havaittu rasitustestin aikana tai siitä toivuttaessa.

Pohdintaa

Kudosten eutyreoosi (oikea hormonimäärä) vastaa kaikkien kudosten eutyreoosia. Se riippuu monen vaiheen tuloksista, mukaan lukien muunto esihormoni tyroksiinista aktiiviseen muuntotuotteeseen T3, eli liotyroniini, eli trijodityroniini. T3 on lopulta vastuussa signaloinnista kohdekudostasolla. Kiertävä ja solujen sisäinen T3-hormonin määrä hoidetuilla vajaatoimintapotilailla (eli heillä, joilla on riittämätön oma kilpirauhashormonituotanto) riippuu kokonaan ulkopuolelta tuodun tyroksiinin muuntumisesta T3:ksi. Tämän hoitavat dejodinaasientsyymit, jotka säätelevät kiertävän T3:n määrän ja sen saatavuuden kohdekudosten tasolla, ja jotka toimivat eräänlaisena esireseptoreina ja kudosspesifeinä kilpirauhastoiminnan modulaattoreina.

Yhdistelmäterapiaa T4 + T3 on ehdotettu hoidoksi niille potilaille, joilla oireet eivät katoa tyroksiinihoidolla. Useat tutkimukset ovat verranneet yhdistelmäterapiaa ja T4-monoterapiaa. Mutta nämä tutkimukset ovat keskittyneet psykologiaan ja elämänlaatuun, ja raportoineet vain rajallisesti muista kilpirauhastoiminnan vaikutuksista. Edelleen lääkkeet on annettu vain kerran vuorokaudessa ja käyttäen kiinteää T3-annosta, eikä TSH-tasoja ole vakioitu. Vain yksi tutkimus antoi muuttaa annosta, mutta tutkimus julkaisi vain psykologian ja elämänlaadun tuloksia.

Tässä on raportoitu systemaattisesti erot kilpirauhasvaikutuksista kohdekudoksissa eutyreoottisessa tilanteessa. Aiemmassa tutkimuksessamme on määritelty T3/T4-suhde. Vaikka keskimääräinen T3-taso pysyikin viitteissä, T3-monoterapia johti merkittävästi korkeampaan seerumin T3-pitoisuuteen. Tämä ei ole yllättävää, sillä tyypin 2 dejodinaasia pidetään erittäin tärkeänä hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasakselin toimijana. Näin ollen tämä akseli on luultavasti herkempi T4:n jarruttavalle vaikutukselle kuin T3:n.

Tyroksiinin korvaaminen T3:lla aiheutti tilastollisesti merkittävän painonpudotuksen. Kilpirauhashormonit ovat tärkeimmät perusaineenvaihdunnan säätelijät, joten on todennäköistä, että painonpudotus johtuu aineenvaihdunnan kiihtymisestä, eikä pienemmästä ruokamäärästä. Erot aineenvaihdunnassa olivat niin pieniä, ettei niitä pystytty näkemään mittauksissa. 50 kcal/vrk ei ole suuri ero.

Tyroksiinin korvaaminen T3:lla aiheutti tilastollisesti merkittävän vähennyksen veren rasva-arvoissa. Tämä viittaa kilpirauhashormonien suurempaan vaikutukseen maksassa, ja kohonnut SHBG tukee tätä olettamaa. Vaikutus on samankaltainen kuin kolesterolilääkkeillä. Maksan kilpirauhasvaikutus voi johtua ensimmäisen läpimenon vaikutuksista, koska suun kautta otettu T3 oletettavasti tuottaa korkeammat pitoisuudet maksaan kuin muihin elimiin. Tämä erilainen vaste näyttää rajoittuvan rasva-aineenvaihduntaan ja SHBG:hen, kun taas insuliiniresistenssissä ei havaittu eroja. Tämä on merkittävää, koska liikatoiminta liittyy lisääntyneeseen maksan glukoneogeneesiin (sokerin tuottoon, aamunkoittoilmiö, toim-huom.), ja selkeä tyreotoksikoosi aiheuttaa tunnetusti 2-tyypin diabetesta.

Vaikka yksilöiden muutokset rasvaparametreissä korreloivat vahvasti, muut parametrit eivät korreloineet. Otoksen pienestä määrästä johtuen emme voi sulkea pois yksilöiden erilaista kudosvastetta T3-monoterapialle.

Vaikka seerumin T3 kasvoi merkittävästi, T3-monoterapia ei aiheuttanut suuria muutoksia sydämen tai luuston toimintaan, EKG-tutkimusten, maksimirasitustestien ja DXA-tutkimusten mukaan. Muutoksia ei myöskään havaittu verenpaineessa, pulssissa eikä verisuonten sisäpinnan toiminnassa. Sydänlihas, luulihakset ja luusto sisältävät 2-tyypin dejodinaasia. Nämä kudokset, kuten aivolisäkekin, ovat ainakin osittain riippuvaisia T4:n solunsisäisestä muunnosta solujen T3-määrän ylläpitämiseksi, ja ovat näin oletettavasti vähemmän herkkiä kohonneelle seerumin T3-tasolle joka johtuu T3-terapiasta. Maksassa sen sijaan kudosten T3-määrä riippuu lähes täysin kiertävän T3:n määrästä.

Päätelmä: tämän farmakologisen todistustutkimuksen tulos viittaa siihen, että T3-monoterapia T4-monoterapian sijasta kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa johtaa painon laskuun ja toivottaviin muutoksiin seerumin rasvaprofiilissa ilman havaittavia sivuvaikutuksia. T3-monoterapia voisi sopia sellaisille kilpirauhasen vajaatoimintapotilaille, jotka sairastavat jotain toista sairautta, kuten sydän- ja verisuonisairautta, diabetesta, dyslipidemiaa tai lihavuutta, jossa painonhallinta ja kolesterolin agressiivinen alentaminen ovat erityisen tärkeitä. Tarvitaan lisätutkimuksia pitkäaikaisvaikutusten ja sen selvittämiseksi, mikä potilasryhmä voisi hyötyä T3-monoterapiasta, sekä yhdistelmäterapian metabolisista vaikutuksista.

Tutkijoilla ei ole taloudellisia kytköksiä.

Yhdysvaltain terveysviraston tutkimuksia T3-monoterapiasta, osa 1

Tutkijat julkaisivat kaksi artikkelia samasta tutkimuksesta. Käsittelen niitä peräkkäin.

Kyseessä oli National Institutes of Health, eli Yhdysvaltain terveysvirasto.

Julkaisut ovat:

The pharmacodynamic equivalence of levothyroxine and liothyronine. A randomized, double blind, cross-over study in thyroidectomized patients
Francesco S. Celi1, Marina Zemskova2, Joyce D. Linderman1, Nabeel I. Babar1, Monica C. Skarulis1, Gyorgy Csako3, Robert Wesley4, Rene Costello3, Scott R. Penzak5, and Frank Pucino5

1Clinical Endocrinology Branch, National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
2Section of Reproductive Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
3 Department of Laboratory Medicine, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
4 Hospital Epidemiology, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland
5Pharmacy Department, Clinical Center National Institutes of Health, Bethesda Maryland

Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine
Francesco S. Celi,corresponding author Marina Zemskova, Joyce D. Linderman, Sheila Smith, Bart Drinkard, Vandana Sachdev, Monica C. Skarulis, Merel Kozlosky, Gyorgy Csako, Rene Costello, and Frank Pucino

Ensimmäisessä artikkelissa vuodelta 2010 haetaan siis annosvastaavuutta tyroksiinin ja trijodityroniinin välillä, ja toisessa artikkelissa sitä käyttäen tutkitaan kehon vastetta näille hormoneille, kummallekin erikseen. Niissä siis verrataan T4-monoterapiaa ja T3-monoterapiaa.

Tavoite: Määrittää farmakodynaaminen vastaavuus levotyroksiinin ja levotrijodityroniinin välille, käyttäen satunnaistettua kaksoissokkotutkimusta hoitomenetelmän vaihdolla.

Tutkimus tehtiin NIH:n kliinisessä keskuksessa. Tutkimukseen osallistui 10 potilasta, joilta oli poistettu kilpirauhanen.

Menettely: Osanottajia hoidettiin vuorotellen levotrijodityroniinilla tai levotyroksiinilla, pyrkien TSH-arvoon 0,5 – 1,5 mmol/l vähintään 30 vuorokauden ajan ennen osastolla tapahtuvaa näytteenottoa. Näytteenoton jälkeen koehenkilöt vaihtoivat toiseen hoitotapaan ja sama menettely toistettiin.

 

Mitatut suureet: TSH:n aikafunktion alle jäävä pinta-ala 0 – 60 minuutin ajalta (AUC 0-60) ja TSH:n huippupitoisuus (Cmax) TRH-stimulaatiotestin jälkeen, kokonaisannokset l-T4 ja l-T3 (µg/kg), sekä suhdeluku l-T4/l-T3.

 

Tulokset:TSH:n alkuarvolle ei havaittu eroja hoitovaiheille l-T3 ja l-T4 päivittäisillä keskimääräisillä annoksilla 40,3 +/- 11,3 µg T3 ja 115,2 +/- 38,5 µg T4, T4/T3-suhteella 0,36 +/- 0,06. TRH-stimulaatio tuotti samanlaiset TSH-vasteet molemmilla terapioilla: AUC 0-60 oli 326,1 ja 247,1 mmol*min/l ja Cmax oli 6,83 ja 5,23 mmol/l.

 
Päätelmät:

Tämä on ensimmäinen tutkimus joka etsii vastaavuutta T3- ja T4-terapioiden välillä mittaamalla TSH:n ja TRH-stimuloidun TSH-vasteen. Terapeuttinen vastaavuus saavutettiin noin suhteella 1:3.

 

Johdantoa

Veressä kiertävä määrä kilpirauhashormoneja, trijodityroniini (T3) ja tyroksiini (T4), on nettotulos näiden hormonien erityksestä kilpirauhasesta sekä esihormoni T4:n perifeerisestä dejodinaasien suorittamasta muunnosta aktiiviseksi T3:ksi ja epäaktiiviseksi käänteiseksi T3:ksi (rT3). Kokeelliset tiedot ja matemaattiset mallit osoittavat perifeerisen muunnon olevan tärkeä osa T3-tuotannosta. Kunkin dejodinaasin ja elimen osuutta muunnossa ei kuitenkaan ole osoitettu kokeellisesti. Ei myöskään tunneta kovin hyvin dejodinaasien roolia riittävien hormonitasojen ylläpitäjinä korvausterapian aikana. Joka tapauksessa dejodinaasit mahdollistavat tyroksiinin käytön ainoana korvaavana hormonina. Tämä hoitotapa on turvallinen, yksinkertainen ja hyvin siedetty. T3-monoterapiaa käytetään yleisesti korvaushoidon alasajossa ennen diagnostisia ja hoidollisia radiologisia toimenpiteitä. Tämä mahdollistaa kilpirauhasen vajaatoimintatilan lyhentämisen. Vaikka tutkimukset eivät ole osoittaneet yhdistelmähoidon T4 + T3 olevan ylivoimaisesti parempi kuin tyroksiinimonoterapia, yhdistelmäterapiaa käytetään yleisesti niiden potilaiden hoidossa, joiden oireet jäävät jäljelle tyroksiinimonoterapialla hyvistä laboratoriotuloksista huolimatta. Toisaalta T3-monoterapiassa on joitain haasteita johtuen T3:n lyhyestä puolittumisajasta kehossa. Lopulta, koska yksinkertainen kerran päivässä otettava T3-annos ei estä vajaatoimintaoireiden esiintymistä, tarvitaan monta annosta päivässä. Tällä hetkellä on olemassa rajallinen määrä tietoa sen arvioimiseksi, mikä on riittävä korvaushoitomäärä T3:lle verrattuna T4:ään. Tässä tutkimuksessa kuvataan vakaan tilan vastaavuutta T3: T4 kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla.

 

Osanottajat ja tutkimuksen rakenne

Osanottajille asetettiin seuraavat ehdot: BMI (painoindeksi) 20 – 30, aiemmin käyttänyt pelkkää tyroksiinia vähintään 1,6 µg/kg. Pois suljettiin henkilöt, joilla oli ollut käytössä kilpirauhashormoneja estävä lääkitys, joilla oli jäljellä huomattava kilpirauhastoiminta, korkea verenpaine tai sydän- ja verisuonisairautta, raskaus tai hormonaalinen ehkäisy, tai diabetes, kolesteroli vähintään 6,2 mmol/l, ja/tai triglyseridit vähintään 2,5 mmol/l.

Tutkimus oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus terapian vaihdolla (Tämä on tutkimushierarkiassa korkeimmalla luotettavuustasolla. Toim. huom). Satunnaisen ryhmiin jaon jälkeen potilaille annettiin lääkitys, T4 tai T3, otettavaksi kolmesti päivässä ennen aterioita. Annosta säädettiin kahden viikon välein TSH-arvojen saamiseksi välille 0,5 – 1,5. Kun TSH oli pysynyt tällä tasolla vähintään 30 vuorokautta samalla lääkeannoksella, potilaat otettiin osastolle laboratoriokokeisiin. Sen jälkeen vaihdettiin terapia ja toistettiin menettely.

Laboratoriokokeet

S-TSH (0,4 – 4,0 mmol/l)
T3 (1,39 – 3,31 nmol/l)
T3V   (2,8 – 6,5 pmol/l)
T4V (10 – 25 pmol/l)

Verikokeet TSH, T3 ja T4V otettiin toisen sairaalapäivän aamuna alkaen klo 6. TRH-testi tehtiin ruiskuttamalla suoneen 200 µg TRH:ta 10 tunnin paaston jälkeen aamulla klo 8:00. Näytteet otettiin katetrin kautta kohdissa -15, 0, 5, 10, 15, 20, 30 ja 60 minuuttia.

Tutkimuksen lääkkeet annettiin jauheina kapseleissa. Jauheet olivat joko T4, T3 tai plaseboa. T4-kapseleissa oli joko 5, 10 tai 33 µg, T3-kapseleissa joko 2,5, 10 tai 16 µg hormonia. Lääkeannossäätöjä tehtiin paitsi hormoneille myös plasebolle. Ne teki kaksi sokkouttamatonta lääkäriä ja kliininen farmaseutti. T4-terapian osanottajat jatkoivat samalla lääkeannoksella kuin ennen tutkimusta. T3-terapiassa aloitettiin suurin piirtein puolella annoksella verrattuna laskennalliseen annokseen perustuen tyroksiiniannoksen ennen tutkimusta. Tämä tehtiin ylimenokauden liikatoiminnan välttämiseksi. Myöhemmin T3-alkuannos vähennettiin 1/3:aan laskennallisesta annoksesta. Plasebokapseleita säädettiin, jotta sokkoutus varmistuisi T4-hoidon aikana. Hoidon noudattamista valvottiin kyselemällä potilailta ja laskemalla kapselit. Jokaisen seurantakäynnin aikana seurattiin seuraavia oireita: ahdistus, sydämentykytykset, vapina, huono lämmönsieto, masennus, väsymys, ummetus, kuva iho, ja huono kylmänsieto. Löydöt kirjattiin ylös. Seuraajat olivat sokkoutettuja tutkijoita. Jotta vältettäisiin tarpeettomia säätöjä, sokkouttamattomat tutkijat saivat tietää potilaiden itse raportoimat ohjelman noudattamiset. Potilaat saivat 1-6 kapselia annosta kohti riippuen kokonaisannosvaatimuksesta. Kaikki tehtiin sen eteen, että jokaisessa päivän annoksessa olisi yhtä paljon tutkittavaa lääkettä.

Tulokset

Karsinnan jälkeen jäi jäljelle 10 potilasta, joilta oli poistettu kilpirauhanen. Heistä 9 oli naisia ja yksi mies. Taulukko 1 kertoo osanottajien tiedot.

celi tab 1

Yhtään vakavaa sivuvaikutusta ei rekisteröity. Yksikään potilas ei valittanut liikatoimintaoireista (ahdistus, sydämentykytys, vapina, heikko lämmönsieto) tai vajaatoimintaoireista (masennus, väsymys, ummetus, kuiva iho) osastolle tullessaan. Systolinen verenpaine oli T3-monoterapialla 117,6 +/- 12,5 mmHg ja T4-monoterapialla 111,1 +/- 6,9 mmHg. Diastolinen verenpaine oli T3-monoterapialla 73,11 +/- 11,3 mmHg ja T4-monoterapialla 69,2 +/- 8,2 mmHg. Syke oli 66,0 +/- 5,4 lyöntiä/min T3-monoterapialla ja 64,9 +/- 6,9 lyöntiä/min T4-monoterapialla. Mitkään eroista eivät ole tilastollisesti merkitseviä.
Tutkimuksen lopussa kolme potilasta piti T3-terapiaa parempana, neljä piti T4-terapiaa parempana ja kolme piti molempia yhtä hyvänä.

Hormonikorvaushoito

Molemmat terapiat vaativat huomattavan pitkän ajan vakiinnuttaakseen TSH:n halutulle alueelle 0,5 – 1,5 mmol/l. T3-monoterapia vaati 228 +/- 142 (117 – 559) vuorokautta ja T4-monoterapia 223 +/- 75 ( 119 – 290) vuorokautta. Keskimääräinen korvausannos oli 40,3 +/- 11,3 µg/vrk T3 (0,57 +/- 0,08 µg/kg/vrk) vs. 115,2 +/- 38,5 µg/vrk T4 (1,59 +/- 0,28 µg/kg/vrk). T3:T4-suhde oli näin ollen 0,36 +/- 0,06. Yksilölliset T3:T4-suhteet vaihtelivat 0,29:sta 0,46:een.

Kilpirauhashormonitasot

Kuten oli odotettavissa, T3-hoidettujen 30 päivän vakaan hormoniannoksen ja TSH-arvon jälkeen T4 ja T4V painuivat mittaamattoman alas.

 

celi tab 2

Toisaalta T4V oli viitteissä T4-hoidetuilla (21 +/- 4 pmol/l). Vaikka molemmissa hoidoissa T3-arvot olivat viitteissä, ne olivat huomattavasti ylemmät T3-hoidetuilla kuin T4-hoidetuilla. TSH oli molemmilla hoidoilla samalla tasolla. Jotta nähtäisiin kiertävien kilpirauhashormonien muutokset, otettiin yhtenä päivänä sarja verikokeita. Keskimääräiset kokonais-T3-arvot olivat viitteissä koko 24 tunnin ajan T3-terapialla, mutta ne vaihtelivat enemmän kuin T4-hoidetuilla. T3-tasot olivat myös korkeampia T3-hoidetuilla kuin T4-hoidetuilla koko näytteenottojakson ajan.

celi fig 3

TRH-stimulaatiotesti

Aivolisäkkeen vasteen tutkimiseksi tehtiin kahdeksalle vapaaehtoiselle TRH-testi injektoimalla 200 µg TRH:ta ja mittaamalla verestä vaste. Korkein mitattu TSH-arvo Cmax oli T3-hoidetuilla 6,83 mmol/l ja 5,23 mmol/l T4-hoidetuilla. Pinta-ala käyrän alla AUC 0-60 oli 326,1 mmol*min/l T3-hoidetuilla ja 247,1 mmol’min/l T4-hoidetuilla. Nämä tulokset olivat tilastollisesti katsoen samanlaiset.

celi fig 4

Pohdintaa

Kilpirauhashormonit ovat tärkeässä osassa lähes kaikkien elinjärjestelmien kehityksessä ja toiminnassa, ja niiden tasapainoa ylläpitää tarkoin säädelty, moniosainen varmistettu järjestelmä. Kilpirauhashormonien muunto edustaa tärkeää hormonitoiminnan säätelyä, koska se säätää T3-hormonin saatavuutta kohdekudoksen tasolla. Hormonikorvaushoito perustuu olettamukseen, että perifeerinen muunto ulkoisesta lähteestä peräisin olevasta T4:stä aktiiviseksi T3:ksi tuottaa riittävästi T3-hormonia eri kohdekudoksiin. Kliiniset ja in vitro-tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että muunto voi olla tärkeässä roolissa eri kilpirauhasen vajaatoimintaoireiden esiintymisessä. Edelleen on yleisesti havaittu, että vaikka veren TSH- ja kilpirauhashormonipitoisuudet olisivatkin viitteissä, suuri osa T4-monoterapialla hoidetuista potilaista valittaa vajaatoimintaoireita. Nämä havainnot ovat johtaneet T4 + T3-yhdistelmähoitokokeiluihin kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa. Eräät tutkimukset ovat osoittaneet pientä parannusta potilaiden vointiin, mutta suurin osa suurista tutkimuksista eivät osoita hyötyjä tai yhdistelmähoidon ylivoimaista paremmuutta. Kuitenkin yhdistelmähoidot ovat endokrinologien ja yleislääkärien yleisessä käytössä. On huomattava, että suurin osa tutkimuksista ei käyttänyt fysiologista annostelua, vaan yhdistelmähoito otettiin kerran vuorokaudessa ja T3-hormoniannos oli vakio. Toisaalta kahdesti vuorokaudessa annettava T3-hoito syöpäpotilaiden T4-hoitoa alas ajettaessa ennen radiologista toimenpidettä on muodostunut vakiohoidoksi. Tämä hoito on hyvin siedetty ja sitä käytetään vajaatoimintaoireiden minimoimiseksi. T3-hoidon kapea hoitoikkuna ja lyhyt puoliintumisaika ovat huomattavia esteitä T3-hoidon vakaan tason saavuttamiseksi. Yllättäen ei ole tutkittu T3:n ja T4:n farmakologista vastaavuutta käyttäen kapeaa TSH-aluetta. Ainoa tutkimus T3-monoterapian käytöstä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon tehtiin TSH:n vaihdellessa subkliinisestä vakavan vajaatoiminnan osoittaviin arvoihin asti. Tällä hetkellä korvataan yleensä noin 50 % tyroksiinitarpeesta T3:lla, vaikka ei juuri ole olemassa kokeellista tietoa korvauksen riittävyydestä.

Tässä tutkimuksessa päätettiin korvata T4 T3:lla kolmesti vuorokaudessa, jotta saavutettaisiin mahdollisimman vakaat T3-tasot läpi vuorokauden, ja vältettäisiin liian korkeat T3-tasot.

Vaikka osanottajien pientä määrää voitaisiinkin pitää tutkimuksen suurimpana heikkoutena, sen tärkein rajoite on tiukka seuranta-aikataulu ja lääkkeenotto kolmesti vuorokaudessa. Myös kapea TSH-alue oli rajoite, sillä sitä ei voi realistisesti toistaa yleisessä endokrinologian praktiikassa. TSH:n tavoitealueen saavuttaminen kesti erittäin pitkään molemmilla hoitotavoilla. Tämä oli yllättävää, koska olisi voinut olettaa että T4-monoterapialla tasapainon saavuttaminen olisi käynyt melko nopeasti verrattuna T3-monoterapiaan. Tämä saattaa olla selitettävissä sillä, että kolmesti päivässä otettava lääke tuo mukanaan jonkin verran lääkityksen noudattamattomuutta. Myös lääkityksen säätö kahden viikon välein onnistuu T3-monoterapialla, mutta ei T4-monoterapialla T4:n pidemmästä puoliintumisajasta johtuen.

Joka tapauksessa, jos T3:n osittaminen päivän aikana tulee käyttöön, T3 voisi korvata T4:n noin suhteessa 1:3 rajoitetuksi ajaksi ajettaessa T4 alas radiojoditutkimusta ja -hoitoa varten. Tämä vähentää liian korkeiden T3-määrien esiintymistä tai huomattavaa alilääkitystä, ja vähentää näin TSH-stimulaation ja vajaatoimintaoireiden kestoa. Edelleen tutkimusdata voi olla todiste terapeuttisen T3-korvauksen tai yhdistelmähoidon hyväksi siinä vaiheessa, kun hitaasti vaikuttava T3-valmiste tulee kaupallisesti saataville.

Tämä tutkimus on saanut tukea Yhdysvaltain valtion eri elimiltä.

Jatkuu…

Wiersinga: T4 + T3-yhdistelmähoito: onko nähtävissä edistystä?

Endocrine (2019) 66:70–78

https://doi.org/10.1007/s12020-019-02052-2

KATSAUS

T4 + T3-yhdistelmähoito: onko nähtävissä edistystä?

Wilmar M. Wiersinga1

 

Vastaanotettu: 15. heinäkuuta 2019 / Hyväksytty: 5. elokuuta 2019 © Tekijä (t) 2019

Yhteenveto

T4 + T3-yhdistelmähoidon hoitosuositus julkaistiin vuonna 2012. Tässä katsauksessa selvitetään, ymmärretäänkö asia paremmin 7 vuotta myöhemmin. Tyytymättömyys T4-monoterapiaan on edelleen suurta. Pysyvät oireet koostuvat pääasiassa väsymyksestä, painonnoususta, muistin ja ajattelun ongelmista sekä mielialan häiriöistä. T4-monoterapia liittyy alhaisiin seerumin T3-tasoihin, jotka vaativat usein TSH:ta alle viitealueen painavia L-T4-annoksia T3-V:n normalisoimiseksi. Perifeerisen kudoksen kilpirauhasen toimintakokeet T4-hoidon aikana osoittavat lievää kilpirauhasen liikatoimintaa TSH:lla <0,03 mU/l, ja lievää kilpirauhasen vajaatoimintaa TSH:lla 0,3-5,0 mU/l; kudokset ovat lähinnä eutyreoosia, kun TSH on välillä 0,03-0,3 mU/l. Tämä selittyy löydöksellä, jossa todetaan, että vaikka T4 yleensä ubikitinoituu ja sitä kautta hajoaa, hypotalamuksen T4 on melko vakaa ja vähemmän herkkä ubikitinaatiolle ja hajoamiselle. Normaali seerumin TSH ei siksi välttämättä osoita eutyreoosia. Pysyvät oireet LT4:llä hoidetuilla potilailla ymmärretään puutteellisesti normaalista seerumin TSH:sta huolimatta. Yksi hypoteesi on, että DIO2-geenissä, (jota tarvitaan T3:n paikalliselle muunnolle T4:stä) oleva muunnos, SNP (Thr92Ala), häiritsee sen kinetiikkaa ja/tai vaikutusta, johtaen aivojen paikalliseen kilpirauhashormonin puutteeseen. Pysyvien oireiden tehokasta hoitoa ei ole vielä toteutettu. T4 + T3 -yhdistelmähoitoa voidaan kokeilla valituilla potilailla kokeellisena n =1-tutkimuksena. Vuoden 2012 ETA-hoitosuositus pätee edelleen tähän tarkoitukseen. Hyvin suunnitellut satunnaistetut kliiniset tutkimukset valituilla potilailla ovat avainasemassa edistymisen saavuttamiseksi. Tänä aikana koko asia on monimutkaistunut kaupallisten ja poliittisten vaikutusten takia, mikä käy ilmi T3-tablettien hintojen kovasta noususta Britanniassa, aggressiivisista painostusryhmistä ja Britannian ylähuoneessa tehdyistä esityksistä.

Wilmar M. Wiersinga

wmwiersinga@amc.uva.nl1

Endokrinologian ja aineenvaihdunnan laitos, Akateemisen lääketieteen keskus, Amsterdamin yliopisto, Amsterdam, Alankomaat

Avainsanat: Hypotyreoosi     Yhdistelmähoito     T4     T3

Johdanto

Vuonna 2012 Euroopan kilpirauhaslääkärien yhdistys (ETA) julkaisi ensimmäisen hoitosuosituksen T4 + T3-yhdistelmähoidosta kilpirauhasen vajaatoiminnassa [1]. Nyt on kulunut seitsemän vuotta, ja mietin, onko asiassa edistytty. Haluaisin käsitellä tätä kysymystä esittämällä samat kysymykset kuin vuoden 2012 hoitosuosituksissa esitettiin.

Onko L-T4:llä hoidetuilla kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla tyydyttämätöntä hoitotarvetta?

Vuonna 2012 ilmoitettiin, että 5-10%:lla levotyroksiinilla (L-T4) hoidetuista kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivistä potilaista, joilla oli normaali seerumin TSH, oli kilpirauhassairauteen ja L-T4-terapiaan liittyviä oireita (heikentynyt elämänlaatu, psykologinen stressi ja kognitiiviset häiriöt) [1]. Tämä lausunto perustui kolmeen väestöpohjaiseen tutkimukseen Yhdistyneestä kuningaskunnasta, Alankomaista ja Norjasta [2 – 4]. Sen jälkeen väestössä ei ole enää tehty tutkimuksia, mutta vuonna 2017 American Thyroid Association (ATA) -sivustolla (Yhdysvaltain kilpirauhaslääkärien yhdistys) julkaistu kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden kyselytutkimus osoitti huomattavaa tyytymättömyyttä hoitoon [5]. Niiden vastaajien keskuudessa, joilla ei ollut heidän itse ilmoittamaansa masennusta, elämän stressitekijöitä tai sairauksia (n = 3670), tyytyväisyys asteikolla 1-10 L-T4:llä oli 5 (IQR 3-7), tyytyväisyys L -T4 + L-T3:llä oli 6 (IQR 3-8), ja tyytyväisyys potilailla, jotka käyttivät kuivattua kilpirauhasuutetta (DTE), oli korkein (pistemäärä 7, IQR 5-9) (p <0.0001). Niiden joukossa, jotka olivat tyytymättömiä hoitoonsa (~ 22% vastaajista, jotka ottivat L-T4:ta tai L-T4 + L-T3:ta, ja 14% DTE:n käyttäjistä), asiaankuuluvat alueet, joiden tunnistettiin aiheuttavan tyytymättömyyttä, oli väsymys tai energiataso (77%), painonhallinta (69%), muisti tai muut älylliset ongelmat (58%) ja mieliala (45%) [5]. Kyselyn tulokset ovat todennäköisesti harhaisia, koska tyytymättömät potilaat ovat todennäköisemmin osallistuneet tutkimukseen kuin potilaat, jotka olivat tyytyväisiä hoitoonsa. Toinen harha saattaa olla suhteellisen suuri subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan osuus osallistujien keskuudessa, koska viime vuosikymmeninä tyroksiinin korvaaminen on aloitettu vähitellen aiempaa alhaisemmilla seerumin TSH-pitoisuuksilla (vuonna 2009 keskimääräisen TSH: n ollessa 7,9 mU/l) [6]. Viimeaikaiset tutkimukset eivät ole osoittaneet kilpirauhaseen liittyvien oireiden lievenemistä tai elämänlaadun paranemista subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan levotyroksiinihoidon jälkeen, etenkään vanhemmilla henkilöillä [7 – 9]. Tyytymättömyys hoidon lopputulokseen voisi siten liittyä monien subkliinistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavien vanhempien potilaiden osallistumiseen kyselytutkimukseen.

Onko L-T4: llä hoidettujen kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden valituksille olemassa biologinen peruste?

Vuonna 2012 havaittiin viisi mahdollista syytä jatkuville valituksille [1].

1.    Taudin krooniseen luonteeseen liittyvät epäspesifiset syyt

Tietoisuus kroonisesta sairaudesta ja kilpirauhaslääkkeiden elinikäisestä riippuvuudesta voivat tehdä potilaista onnettomia ja vähemmän terveitä [1]. Ei ole tehty eteneviä tutkimuksia, joiden avulla olisi testattu hypoteesia siitä, eroavatko potilaiden asenteet, terveyskäsitykset ja mieliala ennen L-T4-hoitoa heillä, joilla on jäljellä oireita heistä, joilla ei ole jäännösoireita hoidon jälkeen. Laadulliset haastattelututkimukset osoittavat, että potilailla on yleensä heikko ymmärrys tilastaan [10]. Kun he kokevat kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita alkuperäisen diagnoosin yhteydessä, tautiherkkyyden tunne (ja sitoutuminen L-T4:ään) on parempi, mutta potilaat, jotka voivat huonosti normaalista seerumin TSH-arvosta huolimatta, tunsivat jäävänsä ilman jatkoselvittelyjä normaalin laboratoriotuloksensa vuoksi. Yleislääkärien ja hoitajien keskuudessa tehdyt laadulliset tutkimukset ovat paljastaneet riittämätöntä osaamista lääkkeiden keskinäisvaikutuksista ja levotyroksiinin farmakokinetiikasta [11]. Ammattilaiset luottavat enemmän verikokeiden tuloksiin kuin kliinisiin oireisiin tyroksiiniannoksen säätämisessä. Tietojen vaihtoa rajoittaa yleensä aika ja se keskittyy usein oireisiin eikä potilaan koulutukseen. Huonon lääkehoidon suurimmaksi syyksi todettiin potilaiden heikko sitoutuminen lääkehoitoon, vaikka muutkin tekijät, kuten muut sairaudet ja lääkitykset mainittiin. Tästä seuraa, että lääkäreiden ja potilaiden vuorovaikutuksen parantaminen voisi vähentää kilpirauhasen optimaalisen lääkehoidon esteitä.

2.  Liittyvät autoimmuunisairaudet

Liittyviä autoimmuunisairauksia esiintyy 14%: lla potilaista, joilla on Hashimoton tauti, ja 10%:lla potilaista, joilla on Basedowin tauti [12]. Ei tiedetä, kuinka usein jäljelle jääneet oireet johtuvat huomioimatta jääneistä liittyvistä autoimmuunisairauksista.

3.  Kilpirauhasen autoimmuniteetti itsessään

On edelleen epäselvää, johtuvatko tietyt oireet kilpirauhasen autoimmuniteetista itsestään. Esimerkiksi pelkästään TPO-vasta-aineiden esiintyminen muuten eutyreoottisissa henkilöissä on liitetty masennukseen joissakin väestöpohjaisissa tutkimuksissa, mutta ei toisissa [1]. Kilpirauhasen antigeenien täydellinen poisto täydellisellä tyreoidektomialla (kilpirauhasen poistoleikkaus) aiheuttaa kilpirauhasen vasta-aineiden asteittaisen häviämisen. Jotta voitiin selvittää, parantavatko tyreoidektomiat oireita, jotka jatkuivat Hashimoton kilpirauhastulehduksesta kärsivillä potilailla, vaikka heillä oli normaalit kilpirauhasen toimintakokeet samalla, kun he saivat kilpirauhashormonikorvaushoitoa, tehtiin satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa verrattiin täydellistä tyreoidektomiaa lääkehoidon jatkamiseen [13]. Täydellinen tyreoidektomia paransi terveyteen liittyvää elämänlaatua ja väsymystä, kun taas lääkehoito ei parantanut niitä. 18 kuukauden kohdalla mediaani-TPO-Ab-arvot laskivat 2232:sta 152 kU/l:aan leikkausryhmässä ja 2052:sta 1300 kU/l:aan lääkehoitoa saaneessa ryhmässä.

4.  L-T4-annoksen riittämättömyys

Aikaisempien tutkimusten mukaan L-T4:ää käyttävillä NHANES-tutkimuksen osallistujilla, joilla oli normaali seerumin TSH, seerumin kokonaisen ja vapaan T4:n pitoisuudet ovat korkeammat, ja kokonaisen ja vapaan T3:n pitoisuudet matalammat kuin terveillä tai vastaavilla verrokeilla [14]. Alle viiterajan olevia T3-V-arvoja havaitaan noin 15%:lla levotyroksiinia saavista kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivistä potilaista [15]. Siksi voidaan kysyä, voisiko matala seerumin T3-taso olla syynä jäännösoireille, ja edellyttääkö se suurempia L-T4-annoksia T3-tasojen normalisoimiseksi. Tämä ei kuitenkaan vaikuta kovin todennäköiseltä. Hieman pienemmät tai korkeammat L-T4-annokset eivät tuottaneet mitattavissa olevia muutoksia kilpirauhasen oireissa, hyvinvoinnissa tai elämänlaadussa [16, 17], eikä merkittäviä eroja aineenvaihdunnassa [18]. Toisessa tutkimuksessa arvioitiin täydellisen tyreoidektomian vaikutusta, joka poistaa kilpirauhasen T3-erityksen kokonaan [19]. Leikkauksen jälkeisiä T3-V-tasoja tyroksiinihoidon aikana verrattiin ennen leikkausta vallinneeseen seerumin T3-V-tasoon samoilla yksilöillä: leikkauksen jälkeinen T3-V oli korkeampi kuin ennen leikkausta potilailla, joilla leikkauksen jälkeinen TSH oli <0,03 mU/l, muuttumaton potilailla, joilla leikkauksen jälkeinen TSH oli 0,03-0,3 mU/l ja alempi potilailla, joilla on leikkauksen jälkeinen TSH 0,3-5,0 mU/l [19]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että tarvitaan tyroksiinin TSH-suppressiivisia annoksia seerumin T3-tasojen pitämiseksi samanlaisina kuin ennen kilpirauhasen poistoa. Se tarjoaa perustelun T3-korvaushoidolle [20]. Ei kuitenkaan ole olemassa hyvää näyttöä siitä, että alhainen seerumin T3-V tai alhainen T3-V / T4-V-suhde olisi yhteydessä pysyviin oireisiin. Alhaisesta seerumin T3-V:sta L-T4-hoidon aikana vastuussa oleva mekanismi liittyy tyypin 2 dejodinaasiin (DIO2). Tämä entsyymi katalysoi T4:n dejodinaatiota T3:ksi kilpirauhasen ulkopuolisissa kudoksissa ylläpitäen siten seerumin T3-tasoja tyroksiinihoidon aikana. DIO2:lla on lyhyt puoliintumisaika (≈60 min.), joka lyhenee edelleen (20 min) vuorovaikutuksessa T4:n kanssa, mikä johtaa DIO2:n ubikitinaatioon ja proteosomaaliseen hajoamiseen [21]. Hypotalamuksen DIO2 on, toisin kuin muut kudokset, melko vakaa ja vähemmän herkkä ubikitinaatiolle [22]. Siten, kun muussa kehossa DIO2-välitteinen T3-tuotanto vähenee asteittain kasvavilla L-T4-annoksilla DIO2:n ubikitinaation vuoksi, hypotalamuksen/aivolisäkkeen T3-tuotanto ei vähene, ja seerumin TSH:n normalisoimiseksi tarvittava L-T4-annos on pienempi kuin seerumin T3:n normalisoiva annos. Tästä seuraa, että normaalin seerumin T3-V-tason saavuttamiseksi on annettava suhteellisen suuri L-T4-annos, joka todennäköisesti painaaa seerumin TSH:n hyvin matalaksi.

5.  L-T4-hoitomuodon riittämättömyys

Leikkauksen jälkeinen TSH ≤0,03 mU/l

(n = 58)

0,03 – ≤0,3 mU/l

(n = 46)

0.3 – ≤5.0 mU/l

(n = 29)

Preop → postop Preop → postop Preop → postop
TSH mU/l 1,48 → 0,01 ↓ 1,56 → 0,07 ↓ 1,59 → 1,51 NS
FT4 ng/dl 1,56 → 0,07 ↓ 1,09 → 1,45 ↑ 1,12 → 1,38 ↑
FT3 pg/ml 2,79 → 3,17 ↑ 2,92 → 2,96 NS 2,92 → 2,76 ↓
Kilpirauhastila leikkauksen jälkeen. → Kilpirauhasen liikatoiminta → Subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta → Eutyreoottinen
LDL (mg/dl) 114 → 111 NS 104 → 104 NS 108 → 114 ↑
SHBG nmol/l 69 → 82 ↑ 66 → 66 NS 67 → 72 NS
TRACP mU/dl 377 → 371 NS 361 → 328 NS 362 → 319 ↓
BAP μg/dl 13 → 15 ↑ 13 → 13 NS 15 → 14 NS
Kilpirauhasen tila kudoksissa leikkauksen jälkeen. → Lievä kilpirauhasen liikatoiminta → Lähinnä eutyreoottista → Lievä kilpirauhasen vajaatoiminta

Taulukko 1 Perifeerisen kudoksen kilpirauhasen toimintakokeet 133 potilaalla ennen täydellistä tyreoidektoomiaa ja vuosi leikkauksen jälkeen L-T4-lääkityksellä [ 23 ]

LDL-C LDL-kolesteroli, SHBG sukuhormoneja sitova globuliini, TRACP tartraattiresistentti hapan fosfataasi, BAP luun alkalinen fosfataasi, NS ei merkitsevä, ↓ merkitsevä pudotus, ↑ merkitsevä nousu, preop ennen leikkausta, postop leikkauksen jälkeen

 

Perifeerisen kudoksen kilpirauhasen toimintakokeet tyroksiinihoidolla on arvioitu ennen täydellistä tyreoidektomiaa ja vuosi leikkauksen jälkeen [23]. Potilailla, joilla leikkauksen jälkeinen oli TSH ≤ 0,03 mU/l, oli lievä liikatoiminta kudostasolla, potilailla, joiden TSH oli välillä 0,03 – 0,3 mU/l, perifeeristen kudosten toimintakokeet olivat lähinnä eutyreoosia ja potilailla, joilla TSH oli välillä 0,3-5,0 mU/l, potilaalla oli lievä kudoksen kilpirauhasen vajaatoiminta (taulukko 1). L-T4:n korvaaminen annoksilla, jotka normalisoivat seerumin TSH:n, ei normalisoi kaikkia kilpirauhashormonin signaloinnin systeemisiä markkereita, mukaan lukien seerumin LDL-kolesteroli ja kokonaiskolesteroli [24]. Normaali seerumin TSH ei siis ole tae kaikissa kohdekudoksissa esiintyvästä eutyreoosista [15, 25]. On pääteltävä, että L-T4 -hoito ei kykene aikaansaamaan eutyreoosia samanaikaisesti kaikissa kohdekudoksissa. Juuri se johtopäätös, jonka Escobarit tekivät heidän nykyisin tunnetuissa kokeissaan kilpirauhashormonin korvaamisesta kilpirauhasen vajaatoiminnassa: vain L-T4+L-T3-yhdistelmä voi varmistaa samanaikaisen eutyreoosin kaikissa kudoksissa [1]. Vaikka L-T4 ei ehkä ole ihanteellinen kilpirauhashormonin korvaushoito, suurin osa potilaista on tyytyväinen sen tulokseen. Ei ymmärretä, miksi osa potilaista kokee jatkuvia oireita. On oletettu, että kyseessä on tietty yksittäisen nukleotidin polymorfismi (SNP) DIO2:ssä, nimittäin Thr92Ala. Mielenkiinto tähän snippiin heräsi varhaisesta löydöstä, että Thr92Ala liittyi heikentyneeseen psyykkiseen hyvinvointiin tyroksiinimonoterapialla ja parempaan vasteeseen T4+T3-yhdistelmäterapialla [26]. Jopa 80% aivojen solunsisäisestä T3:sta syntyy T4:n paikallisesta dejodinaatiosta T3:ksi, jota katalysoi D2. Eräät tutkimukset osoittavat vähentynyttä D2-aktiivisuutta Thr92Ala:n läsnä ollessa [27], mutta toiset huomioivat SNP:n normaalia entsyymikinetiikkaa [28]. Hollantilainen väestöpohjainen tutkimus raportoi, että tämän D2-polymorfismin Ala/Ala-genotyyppi esiintyy 11,3%:lla T4:n käyttäjistä ja 10,7%:lla koko väestöstä; kummassakaan ryhmässä SNP ei liity seerumin TSH:n, T4-V:n, T3-V:n tai T3-V/T4-V-suhteen eroihin, terveyteen liittyvään elämänlaatuun eikä kognitiiviseen toimintaan [29]. Äskettäin Thr92Ala-proteiiniin liittyviä solujen poikkeavuuksia on tutkittu edelleen. Proteiinin Ala92-version puoliintumisaika on pidempi kuin villityypin, se sijaitsee ektooppisesti (poissa normaalilta paikaltaan) Golgin laitteessa ja muuttaa ihmisten aivojen tiettyjen alueiden geneettistä profiilia tavalla, joka muistuttaa neurodegeneratiivista sairautta, ilman todisteita vähentyneestä kilpirauhashormonin signaloinnista [30]. Viimei-simmän tutkimusraportin mukaan D2 on kuljettajaproteiini, joka kierrättää ER:n (endoplasminen retikulum, solulimassa oleva onteloinen kalvosto, solulimakalvosto) ja Golgin laitteen välillä [31]. Thr92-Ala-substituutio aiheuttaa ER-stressiä, aktivoi laskostumattoman proteiinin vasteen (UPR), kertyy trans-Golgiin ja tuottaa vähemmän T3:ta. Hiirellä, jolla on Ala92 DIO2-muunnos, esiintyy UPR:aa ja kilpirauhashormonien puutetta eri aivoalueilla, kun taas ulkopuolelta annettu L-T3 parantaa älyllistä suoriutumista. Primääri kilpirauhasen vajaatoiminta vahvistaa Ala92 DIO2 -fenotyyppiä, vastaten vain osittain tyroksiiniin. On pääteltävä, että edelleen ymmärretään huonosti jatkuvien valitusten alkuperä L-T4: llä hoidetuilla kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla, joilla on normaali seerumin TSH. Toisaalta voidaan myös päätellä, että L-T4-monoterapia ei todennäköisesti ole ihanteellinen tapa korvata kilpirauhashormonien puute. Endokrinologien keskuudessa vuonna 2013 tehdyssä tutkimuksessa kävi ilmi, että kun potilailla oli pysyviä oireita TSH-tavoitearvojen saavuttamisesta huolimatta, 84% vastaajista testasi muita syitä, 11% lähetti potilaan perusterveydenhoitoon ja 3,6% vaihtoi L-T4+L-T3-yhdistelmään; 22% mittasi T3-V:n [32].

Onko todisteita siitä, että L-T4+L-T3-yhdistelmähoito auttaa kilpirauhaspotilaita paremmin kuin L-T4-monoterapia?

Vuoden 2006 meta-analyysissä, jossa 11 RCT:ssä (satunnaistettu kontrolloitu tutkimus) verrattiin L-T4-monoterapiaa L-T4+L-T3-yhdistelmähoitoon, ei löytynyt eroja eri lopputuloksissa (elämänlaatu, kognitio, mieliala tai oireet) [1]. Haittavaikutukset eivät myöskään eronneet hoitojen välillä. Viimeisimmässä RCT:ssä ei myöskään ole eroja [33]. Monia, ellei kaikkia RCT-tutkimuksia, voidaan kritisoida monissa suhteissa, esimerkiksi valintaharhasta, joka johtuu etiologialtaan ja ennusteeltaan heterogeenisten potilasryhmien sisällyttämisestä koejoukkoon, todellisen vaikutuksen laimentamisesta oireisten potilaiden pienellä osuudella, pienen otannan, vääristä TSH-tavoitearvoista, muunnon tehok-kuusvaihtelun aiheuttamasta sekoittavasta tekijästä, hoitovasteen laajasta vaihtelusta ja elämänlaatuinstrumentin pienestä vaikutuskoosta [34]. Seitsemässä RCT-tutkimuksessa potilailta kysyttiin, mitä tiettyä hoitojaksoa he pitivät parempana: 48% piti parempana T4+T3-hoitoa, 25% piti parempana T4-hoitoa ja 27%:lla ei ollut väliä [1]. Potilaat, jotka satunnaistettiin saamaan T4 + T3-hoitoa, pudottivat 0,5-1,5 kg, kun taas potilaat, jotka satunnaistettiin T4:lle, pudottivat 0,1-0,5 kg. Viimeaikaiset tutkimukset eivät kuitenkaan ole pystyneet vahvistamaan mieltymysten ja kehon painon muutosten välistä suhdetta [35, 36]. Kaikissa hoitosuosituksissa todetaan, että L-T4:n tulisi olla ensisijainen hoito kilpirauhasen vajaatoimintapotilaille [37].

Voisiko olla niin, että tutkimuksia, joissa verrataan L-T4 + L-T3 -yhdistelmähoitoa ja L-T4-monoterapiaa, ei ole kohdistettu oikealle populaatiolle?

Tämä on hyvinkin mahdollista. Tulokset saattavat olla erilaisia, kun sovelletaan erilaisia valintaperusteita. Uudet RCT:t voidaan harkita rajoitettaviksi potilaisiin, joilla on pysyviä oireita ja/tai erityisiä genotyyppejä, kuten Thr92Ala DIO2. Muitakin polymorfismeja pitäisi harkita tutkittaviksi, kuten aivoille spesifin kilpirauhashormoni-kuljettajaproteiinin OATP1C1n SNP:t, jotka on liitetty uupumukseen ja masennukseen, mutta ei neurokognitiiviseen toimintaan eikä T4:n+T3:n pitämiseen parempana [1]. Mielenkiintoista kyllä, tanskalainen RCT löysi kaksi SNP: tä (Thr92Ala DIO2 ja rs17606253 MCT10 -monokarboksylaatti-kuljettajaproteiini 10), jotka liittyvät suosituimpaan hoitoon: T4+T3 -hoito oli mieluisempi 42%:lla, kun molemmat SNP:t puuttuivat, 63% kun toinen oli läsnä, ja 100%, jos molemmat SNP:t olivat läsnä [35].

Ketkä potilaat voivat saada L-T4 + L-T3 -yhdistelmähoidon?

Vuoden 2012 ETA-ohjeissa ehdotetaan, että “L-T4+L-T3-yhdistelmähoitoa voidaan pitää kokeellisena lähestymistapana lääkitystä noudattavilla, L-T4-hoidetuilla kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, joilla on jatkuvia oireita huolimatta viitealueella olevista seerumin TSH-arvoista, jos he ovat aiemmin antaneet tukensa kroonisen sairautensa hoitamiseksi, ja siihen liittyvät autoimmuunisairaudet on suljettu pois. T4+T3-yhdistelmähoitoa ei suositella raskaana oleville naisille eikä potilaille, joilla on sydämen rytmihäiriöitä” [1]. Italialaiset ja brittiläiset kilpirauhaslääkärien yhdistykset ovat hyväk-syneet nämä suositukset, kun taas ATA:lla on neutraalimpi kanta [37]. Edelleen ehdotetaan, että yhdistelmähoito lopetetaan, jos oireet eivät ole vähentyneet kolmen kuukauden kuluttua. Huoli T4+T3-yhdistelmähoidon pitkäaikaisesta turvallisuudesta on edelleen olemassa, mutta Skotlannissa tehdyn 17-vuotisen havainnoivan väestötutkimuksen tulokset, jotka koskevat liotyroniinin (T3) käyttöä, ovat rauhoittavat [38]. Verrattuna potilaisiin, jotka ottavat vain L-T4: tä (n = 33955), potilailla, jotka käyttivät L-T3:ta (joko L-T4:n kanssa tai ilman, n = 400), ei ollut suurentunut sydän- ja verisuonisairauksien, eteisvärinän tai murtumien riski ikäkorjauksen jälkeen. Bisfosfonaatti- tai statiinireseptien lukumäärässä ei ollut eroa, mutta antipsykoottisten lääkkeiden uusien reseptien riski oli lisääntynyt (riskisuhde 2,26, CI 1,64-3,11), suhteessa L-T3-reseptien määrään [38]. Vuonna 2017 ATA:n jäsenten keskuudessa etsittiin tekijöitä, jotka johtaisivat vaihtoehtoisiin hoitomuotoihin T4:llä hoidetuilla kilpirauhasen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla [39]. Erityisesti oireiden esiintyminen (mukautettu todennäköisyys 25,6), mutta myös alhainen seerumin T3, DIO2 -polymorfismi ja potilaan pyyntö (mukautettu todennäköisyys 2,3-2,6) lisäsi lääkärin halukkuutta määrätä T3:a sisältävää terapiaa, kun taas korkeampi ikä ja muut sairaudet heikensivät halukkuutta. Kilpirauhasen puuttumisella, sukupuolella ja painoindeksillä ei ollut vaikutusta. Yhdistelmähoidon kysyntä lisääntyy Yhdysvalloissa, Kanadassa, Australiassa ja useimmissa Euroopan maissa [40, 41]. Tätä kuvaa hyvin T4+T3-hoidon korvaushakemusten jyrkkä 3,8-kertainen kasvu Tanskassa heinäkuun 2012 – kesäkuun 2013 ja heinäkuun 2013 – kesäkuun 2014 välisenä aikana (kuva 1) [41]. Tämä valtava kasvu johtui todennäköisesti kilpirauhasen vajaatoiminnan ja sen hoidon saamasta laajasta julkisuudesta tiedotusvälineissä. Näyttää siltä, että T4+T3-asiasta on tullut todellinen “hype”. Tanskalaisessa julkaisussa on myös paljon tietoa siitä, mitä tosielämässä tapahtuu yhdistelmähoidon suhteen (taulukko 2) [41]. Tietysti vuoden 2012 ETA-ohjeita ei noudateta monissa tapauksissa. Ohjeissahan suositellaan reseptien määräämistä ja annoksen muuttamista valtuutettujen sisätautilääkäreiden tai endokrinologien toimesta, ei yleislääkärien eikä lainkaan potilaiden itsensä toimesta. Huolestuttavaa on niiden potilaiden suuri osuus, joiden seerumin TSH:n ollessa diagnoosin aikaan <10 mU/l, mikä tarkoittaa, että heillä oli subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta, mikä voi johtaa hoidon hyödyn vähenemiseen ja mahdollisesti ylihoitoon [7, 8, 42].

 

Mikä on sopiva annos L-T4 + L-T3-yhdistelmähoidossa?

L-T4+L-T3 -yhdistelmähoidon suositeltu annos vuoden 2012 ETA-ohjeissa perustuu siihen olettamaan, että eutyreoosi voidaan saavuttaa samanaikaisesti kaikissa kilpirauhasen vajaatoimintapotilaiden kudoksissa vain LT4+L-T3-annossuhteella, joka jäljittelee ihmisen kilpirauhasen fysiologista T4:n ja T3:n erityssuhdetta (joka on lähellä painosuhdetta 13: 1) [1]. Morreale de Escobarin ym. kokeellisista eläintutkimuksista johdettu olettama voi olla tai ei olla totta. L-T4: n ja L-T3: n farmakodynaaminen vastaavuus on arvioitu satunnaistetussa,

Kuva 1 L-T4 + L-T3-yhdistelmähoidon korvaushakemusten määrä Tanskassa kasvoi 3,8-kertaisesti ajalla heinäkuu 2013 – kesäkuu 2014 verrattuna aikaan heinäkuu 2012-kesäkuu 2013, todennäköisesti voimakkaan kilpirauhasen vajaatoiminnan ja sen hoidon mediajulkisuuden aiheuttamana [ 41 ]

 

kaksoissokkoutetussa, ristikkäistutkimuksessa 10:llä potilaalla, joilta on poistettu kilpirauhanen [43]. Tavoite (TSH ≥ 0,5 mU/l, mutta enintään 1,5 mU/l vähintään 30 päivän ajan) saavutettiin keskimääräisellä päiväannoksella, joka oli joko 115 ± 38,5 μg L-T4 tai 40 ± 11 μ.g L-T3 (L-T4:n ja L-T3:n suhde 0,36 ± 0,06). Pääteltiin, että L-T4:n terapeuttinen korvaaminen L-T3:lla saavutettiin suhteessa noin 3:1. Toisin sanoen 30 μg T4 voidaan korvata 10 μg:lla T3 ilman muutoksia seerumin TSH:ssa. Siten yksinkertainen menetelmä halutun annossuhteen saavuttamiseksi L-T4:n ja L-T3:n välillä on seuraava. Annos x on päivittäinen L-T4-annos, μg, joka on johtanut normaaliin seerumin TSH-arvoon. Tarvittava päivittäinen L-T3-annos μg (nimeltään y) saadaan muodossa y = x: 20. Pyydetty päivittäinen L-T4-annos, μg (nimeltään z), saadaan muodossa z = x − 3y (taulukko 3) [1]. L-T4 voidaan antaa kerran päivässä, mutta päivittäinen L-T3-annos tulisi jakaa kahteen annokseen, yksi ennen aamiaista ja suurin ennen nukahtamista [1]. Perustelut päivittäisen L-T3-annoksen jakamiselle kahteen (tai jopa kolmeen) annokseen ovat L-T3:n suhteellisen lyhyt puoliintumisaika, seerumin huippupitoisuuden T3-arvot 2-4 tuntia lääkkeenoton jälkeen ja seerumin T3:n fysiologinen vuorokausivaihtelu, jonka huippuarvo on noin kello 4 ja alin arvo noin klo 15–17 [44]. T4+T3-yhdistelmähoito ehdotetaan aloitettavaksi L-T4 L-T3-annossuhteella välillä 13: 1 – 20: 1 [1].

 

Taulukko 2 “tosielämän” tiedot T4+T3-yhdistelmähoidosta Tanskassa Internet-pohjaisen kyselytutkimuksen [ 41 ]mukaan

 

Vastaajat n = 293 nainen 94%, mies 6%; <40 vuotta 20%, 41-60 vuotta 63%, ≥ 61 vuotta 17%; 1 ° / 2 ° koulutus

11%, ammatillinen tai lyhyt 3 ° koulutus 28%, 3 ° koulutus > 3 v. 60%, ei vastausta 1%

Kilpirauhasen vajaatoiminnan kesto <1 vuotta 4%, 1-3 vuotta 15%, 3-10 vuotta 36%,> 10 vuotta 45%
TSH diagnosointihetkellä En muista 26%; <4 mU/l 26%; 4-10 mU/l 18%; 10-20 mU/l 11%; 20-50 mU/l 6%; > 50 mU/l 12%
Oireet ennen T4+T3-hoidon aloittamista Väsymys 91%, energian puute 87%, kognitiiviset ongelmat 83%, tuki- ja liikuntaelinten oireet 76%, paino-ongelmat 75%, kipu 49%, ummetus 42%, masennus 39%
Reseptit L-T4+L-T3-hoito 43%, kuivattu kilpirauhasuute 50%, muu lääke 7%, sekä L-T3 että kuivattu 1%
Annosmuutokset Lääkäri (verinäytteet) 44%, lääkäri (oireet) 17%, minä (oireet) 28%, ei vastausta (11%)
T4 + T3-hoidon kesto 3-6 kuukautta 56%, 6-12 kuukautta 16%, 1-3 vuotta 14%,> 3 vuotta 10%, ei vastausta 4%
Viimeisin TSH <0,01 mU/l 14%, 0,01-1,0 mU/l 54%, 1,0-2,5 mU/l 14%, 2,5-4,0 mU/l 8%,> 4,0 mU/l 5%, ei vastausta 4%
Vaste T4 + T3 -hoitoon Ihmeellinen 19%, paljon parempi 43%, parempi 22%, ei eroa 6%, huonompi 2%, ei vastausta 8%

 

Taulukko 3 Yksinkertainen menetelmä sopivien L-T4- ja L-T3-annosten laskemiseksi T4 + T3-yhdistelmähoidolla [1]

T4-monoterapian x = L-T4 -annos, joka normalisoi TSH: n 100 μg L-T4 = annos x 150 μg L-T4 = annos x 200 μ g L-T4 = annos x
T4 (annos z) + T3 (annos y) yhdistelmähoito

L-T3-annos y = x: 20

L-T4-annos z = x−3y

L-T4-annos (pyöristetty)

L-T4: L-T3-annossuhde

5 μg

85 μg

87.5 μg

17:1

7.5 μg

127.5 μg

125 μg

17:1

10 μg

170 μg

175 μg

17: 1

 

Taulukko 4 Saatavana olevat versiot L-T3-tableteista, L-T3 + L-T4 -yhdistelmätableteista ja kuivatetusta kilpirauhasuutteesta [ 44 ]

Kauppanimi T3-annos T4-annos Saatavuus
L-T3-tabletit

Cytomel

5, 25, 50 μg USA, Kanada, Hollanti
Thybon 20, 100 μg Yhdistynyt kuningaskunta
Tertroxin 20 μg Australia ja Etelä-Afrikka
Liotyr 5 μg (pehmeä geeli) Italia
L-T3 + L-T4 -tabletit

Prothyroid

10 μg 100 μg Saksa
Novothyral 5, 15, 20 μg 25, 75, 100 μg Eurooppa
Thyreotom forte 10, 30 μg 40, 120 μg Tšekin tasavalta
Kuivattu kilpirauhasuute Nature throid 65 mg eli grainia kohti 9 μg 38 μg Yhdysvallat
Westhroid puhdas 65 mg eli grainia kohti 9 μg 38 μg Yhdysvallat
NP thyroid 60 mg eli grainia kohti 9 μg 38 μg Yhdysvallat
Thyroid (Erfa) 60 mg grainia kohti 8 μg 35 μg Eurooppa, Kanada
Armour thyroid 60 mg grainia kohti 9 μg 38 μg Yhdysvallat

 

Seerumin T3-V/T4-V-suhde (pmol/l – pmol/l) kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, jotka saavat L-T4-korvaushoitoa, on 0,24 (IQR 0,20-0,28), joka on alempi kuin terveiden verrokkien arvo 0,32 (IQR 0,27-0,37) [16]. RCT:ssä seerumin T3-V/T4-V-suhde on 0,30 (IQR 0,25-0,45) L-T4 + L-T3-yhdistelmähoidon aikana, korkeampi kuin arvo 0,24 (IQR 0,18-0,25) L-T4-monoterapian aikana, mutta silti jonkin verran alhaisempi kuin verrokeilla [1]. Tanskalaisessa retrospektiivisessa havainnointitutkimuksessa raportoidaan potilaista, joilla on pysyviä oireita huolimatta L-T4-hoidosta ja normaalista seerumin TSH-arvosta [45]. Hoito muutettiin L-T4 + L-T3-yhdistelmähoidoksi suhteessa 17:1 (paino / paino). 12 kuukauden jälkeen 65% sai avun ja 35% ei saanut apua. Ryhmien välillä ei ollut eroja seerumin T4:n vähenemisessä (vastaavasti-18 ja -4,5 nmol/l) eikä seerumin T3: n nousussa (vastaavasti+0,28 ja +0,25 nmol/l).

Mitä valmisteita voidaan käyttää L-T4 + LT3-yhdistelmähoidossa ja miten niiden käyttöä tulisi seurata?

Vuoden 2012 ETA-ohjeissa suositellaan erillisten L-T4- ja L-T3-tablettien käyttöä yhdistelmähoidossa, koska saatavissa olevien yhdistelmätablettien annossuhteet L-T4 / L-T3 ovat 4:1, 5:1 ja 10:1 (taulukko 4). Nämä suhteet ovat merkitsevästi erilaisia kuin suositellut suhteet 13:1 – 20:1. Jos annoksen säätäminen on tarpeen, on myös kätevämpää muuttaa vain yhden komponentin, mieluummin L-T3:n, annosta [1]. L-T3:n farmakokinetiikan kannalta L-T3:n hitaasti vapauttava valmiste olisi tervetullut, mutta sitä ei ole toteutettu. Thyromaxin, L-T3-tabletin, jonka lisäaineena on mikrokiteinen selluloosa ja magnesiumstearaatti, toivottiin vapauttavan T3:a hitaasti, mutta sen seerumin T3-profiili on samanlainen kuin Cytomelin [ 46 , 47 ]. Yksi annos T3-sulfaattia tuotti vakaan seerumin T3-pitoisuuden 48 tunnin ajaksi, mutta tästä mielenkiintoisesta havainnosta ei ole enää kuulunut mitään [48]. Vuodesta 2012 lähtien on kuitenkin markkinoille tullut matalan pitoisuuden L-T3-tabletteja (kuten 5 μg Cytomelia). Tablettien jakaminen puoliksi on hyödyllistä, jos vaaditaan pieniä annoksia, 2,5 tai 7,5 μg L-T3. Tämän kehityksen taustalla on epäilemättä suuri kiinnostus yhdistelmähoitoon. Tämän kehityksen kielteisenä puolena on pantava merkille tiettyjen lääkeyhtiöiden toteuttama L-T3 -tablettien hintojen nousu, jota ei voida hyväksyä. Esimerkiksi Isossa-Britanniassa yhden 20 μg:n geneerisen L-T3-tabletin hinta nousi yhtäkkiä 0,16:sta 9,22 puntaan. Englannin julkisen terveydenhuollon L-T3-reseptien kokonaiskustannukset olivat 758 975 puntaa elokuussa 2013; määrä nousi melkein kymmenkertaiseksi 7 018 679 puntaan heinäkuuhun 2018 mennessä huolimatta pienemmästä lääkemääräysten määrästä [49]. Tämä kaikki johti laajalle levinneeseen potilaiden huoleen, julkisuuteen tiedotusvälineissä ja aloitteeseen parlamentin ylähuoneessa. Lordi Huntin (Kings Heath) tekemä aloite kuuluu: “Ylähuone pahoittelee, että vuoden 2018 lääketieteellistä lääkehuoltoa (kustannuksia) koskevat säädökset eivät ehdota mitään toimenpiteitä Concordian ja muiden yritysten perimien korkeiden Liothyroninin hintojen suhteen kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitamiseksi, jolloin potilaita estetään näin saamasta tätä välttämätöntä lääkettä” [50]. Lopuksi potilaat pitivät kuivattua kilpirauhasuutetta, DTE:tä, parempana verrattuna L-T4: ään RCT:ssä [51] ja verkkosivustopohjaisessa kyselytutkimuksessa [5]. DTE:tä ei suositella hoitosuosituksissa, mutta potilaiden parempana pitämää lääkettä tulisi tutkia perusteellisemmin.

 

Taulukko 5 Vuoden 2012 ETA-suosituksissa esitetyt, tulevia tutkimuksia koskevat ehdotukset L-T4 + L-T3:n käytöstä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa [ 1 ]

  1. Etenevät tutkimukset kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, jotka aloittavat L-T4-hoidon, joissa verrataan lähtötilanteen arvoja niiden välillä, jotka tulevat ja eivät tule saamaan apua LT4-monoterapiasta.
  2. Kokeet, joissa tutkitaan L-T4 / L-T3 -annossuhdetta, joka parhaiten vastaa seerumin FT4 / FT3-pitoisuussuhdetta terveillä koehenkilöillä.
  3. Satunnaistetut kliiniset tutkimukset, joissa verrataan L-T4 + L-T3-yhdistelmähoitoa ja L-T4-monoterapiaa kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla, joilla on pysyviä oireita ja / tai jotka kantavat polymorfismeja kilpirauhashormonin kuljettajaproteiineissa ja dejodinaaseissa.
  4. Tutkimukset hitaasti vapautuvalla L-T3-valmisteella.
  5. Etenevät tutkimukset, joissa arvioidaan L-T4 + L-T3 -yhdistelmähoidon pitkäaikaista tehokkuutta ja turvallisuutta.

Mikään näistä ehdotuksista ei ole toteutunut seitsemän vuotta myöhemmin, kesäkuussa 2019

 

Mitkä ovat tämän aiheen tulevaisuuden tutkimusalueet?

Sen jälkeen, kun ETA:n hoitosuositus julkaistiin vuonna 2012, monet T4 + T3-yhdistelmähoitoa koskevat kysymykset ovat selventyneet. Tyypin 2 dejodinaasin SNP:ien (kuten Thr92Ala) oletetun roolin selvittämisessä on tapahtunut paljon edistystä, mutta vielä on epäselvää, miksi jotkut L-T4-potilaat kokevat pysyviä oireita normaalista seerumin TSH:sta huolimatta. Yhdistelmähoidon kiistanalainen rooli voidaan mielestäni ratkaista vain tekemällä paljon enemmän kliinisiä tutkimuksia. On vakava asia, että toistaiseksi yhtäkään vuoden 2012 hoitosuosituksessa ehdotetuista tutkimuksista ei ole toteutettu (Taulukko 5). Tämä on vielä huolestuttavampaa siksi, että tyytymättömyys hoidon tuloksiin kasvaa, ja kliininen ongelma on nyt saanut poliittisia sävyjä. Kliinisestä tutkimuksesta tulee hankalampaa, kun mukana on politiikka.

Eettisten normien noudattaminen

Eturistiriidat Kirjoittaja ilmoittaa, ettei hänellä ole mitään eturistiriitaa.

Eettinen hyväksyntä Tämä artikkeli ei sisällä kirjoittajan suorittamia tutkimuksia ihmisillä.

Tietoinen suostumus Tämä artikkeli on katsaus kirjallisuudessa julkaistuihin artikkeleihin. Katso alkuperäiset artikkelit, jos haluat tietoja osallistujien tietoisesta suostumuksesta aikaisempiin tutkimuksiin.

Kustantajan huomautus: Springer Nature on edelleen puolueeton julkaistuissa kartoissa esitettyjen lainkäyttövaltuuksien ja institutionaalisten yhteyksien suhteen.

Avoin saatavuus Tämä artikkeli on jaettu Creative Commons Attribution 4.0 -lisenssin kansainvälisellä lisenssillä (  http: // creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja jäljentämisen mihin tahansa mediaan, mikäli annat asianmukaisen hyvityksen alkuperäiselle tekijälle ja lähteelle, jos annat linkin Creative Commons-lisenssiin ja ilmoitat, onko muutoksia tehty.

 

Lähteet

  1. WM Wiersinga, L. Duntas, V. Fadeyev, B. Nygaard, MP Vanderpump, 2012 ETA guidelines: the use of L-T4+L-T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur. Thyroid J. 1, 55–71 (2012)
  2. P. Saravanan, W.-F. Chau, N. Roberts, K. Vedhara, R. Greenwood, C.M. Dayan, Psychological well-being in patients on ‘adequate’ doses of L-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin. Endocrinol. 57,577-585 (2002)
  3. E.M. Wekking, B.C. Appelhof, E. Fliers, A.H. Schene, T. Huyser,J.G.P. Tijssen, W.M. Wiersinga, Cognitive functioning and wellbeing in euthyroid patients on thyroxine replacement therapy for primary hypothyroidism. Eur. J. Endocrinol. 153, 747-753 (2005)
  4. V. Panicker, J. Evans, T. Bjoro, B.O. Asvold, C.M. Dayan, O. Bjerkeset, A paradoxical difference in relationship between anxiety, depression and thyroid function in subjects on and not on T4: findings from the HUNT study. Clin. Endocrinol. 71, 574-580 (2009)
  5. SJ Peterson, AR Cappola, MR Castro, CM Dayan, APFarwell, JV Hennessey et ai. An online survey of hypothyroid patients demonstrates prominent dissatisfaction. Kilpirauhanen 28, 707-721 (2018)
  6. P.N. Taylor, A. Iqbal, C. Minassian, A. Sayers, M.S. Draman, R.Greenwood et al. Falling threshold for treatment of borderline elevated thyrotropin levels—balancing benefits and risks: evidence from a large community-based study. JAMA Intern. Med. 174, 32-39 (2014)
  7. D.J. Stott, N. Rodondi, P.,M. Kearney, I. Ford, R.G.J. Westendorp, S.P. Mooijaart et al. Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. N. Engl. J. Med. 376, 2534-2544 (2017)
  8. M. Feller, M. Snel, E. Moutzouri, D.C. Bauer, M. de Montmollin,D. Aujesky et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and metaanalysis. JAMA 320, 1349-1359 (2018)
  9. R.P. Peeters, Subclinical hypothyroidism. N. Engl. J. Med. 376, 2556-25655 (2017)
  10. R. Dew, K. King, O.E. Okosieme, S. Pearce, G. Donovan, P.N.Taylor et al. towards treatment of hypothyroidism in general practice: an in-depth qualitative interview study. BJGP Open 1, bjgopen17X100977 (2017). https://doi.org/10.3399/bjgopen17X10097
  11. R. Dew, K. King, O.E. Okosieme, S.H. Pearce, G. Donovan, P.N.Taylor et al. Attitudes and perceptions of health professionals towards management of hypothyroidism in general practice: a qualitative interview study. BMJ Open 8, e019970 (2018).  https: //  doi.org/10.1136/bmjopen-2017-019970
  12. K. Boelaert, PR Newby, MJ Simmonds, RL Holder, JD CarrSmith, JM Heward et al. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am. J. Med. 123, 183.e1-183.e9 (2010)
  13. I. Guldvog, L.C. Reitsma, L. Johnsen, A. Lauzike, C. Gibbs, E.Carlsen et al. Thyroidectomy versus medical management for euthyroid patients with Hashimoto disease and persisting symptoms. A randomized trial. Ann. Int. Med. (2019).  https://doi.org/  10.7326 / M18-0284 Med. (2019). https://doi.org/ 10.7326 / M18-0284
  14. S.J. Peterson, E.A. McAninch, A.C. Bianco, Is a normal TSH synonymous with “euthyroidism” in levothyroxine monotherapy? J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 4694-4973 (2016)
  15. D. Gullo, A. Latina, F. Frasca, R. LeMoli, G. Pellegritti, R. Vigneriet al. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLOS ONE 6, e22552 (2011)
  16. J.P. Walsh, L.C. Ward, V. Burke, C.I. Bhagat, L. Shiels, D.Henley et al. Small changes in thyroxine dosage do not produce measurable changes in hypothyroid symptoms, wellbeing, or quality-in-life: results of a double-blind, randomized clinical trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 2624-2630 (2006)
  17. M.H. Samuels, I. Kollobova, M. Niederhausen, J.S. Janowsky, K.G. Schuff, Effects of altering levothyroxine (L-T4) doses on quality of life, mood, and cognition in L-T4 treated subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 1997-2008 (2018)
  18. M.H. Samuels, I. Kolobova, M. Niederhausen, J.Q. Purnell, K.G. Schuff, Effects of altering levothyroxine dose on energy expenditure and body composition in subjects treated with LT4. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 4163-4175 (2018)
  19. M. Ito, A. Miyauchi, S. Morita, T. Kudo, E. Nishihara, M. Kihara et al. TSH-suppressive doses of levothyroxine are required to achieve preoperative native serum triiodothyronine levels in patients who have undergone total thyroidectomy. Eur. J. Endocrinol. 167, 373-378 (2012)
  20. D. Strich, C. Chay, G. Karavani, S. Edri, D. Gillis, Levothyroxine therapy achieves physiological FT3/FT4 ratios at higher than normal TSH levels: a novel justification for T3 supplementation? Horm. Metab. Res. 50, 827-831 (2018)
  21. B. Gereben, E.A. McAninch, M.O. Ribeiro, A.C. Bianco, Scopeand limitations of iodothyronine deiodinases in hypothyroidism. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 642-652 (2015)
  22. J.P. Werneck de Castro, T.L. Fonseca, C.B. Ueta, E.A. McAninch,S. Abdalla, G. Wittmann et al. Differences in hypothalamic type 2 deiodinase ubiquitination explain localized sensitivity to thyroxine. J. Clin. Investig. 125, 769-781 (2015)
  23. M. Ito, A. Miyauchi, M. Hisakado, W. Yoshioka, A. Ide, T. Kudo et al. Biochemical markers reflecting thyroid function in athyreotic patients on levothyroxine monotherapy. Thyroid 27, 484–490 (2017)
  24. E.A. McAninch, K.B. Rajan, C.H. Miller, A.C. Bianco, Systemic thyroid hormone status during levothyroxine therapy in hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 4533-4542 (2018)
  25. R. Hoermann, J.E. Midgley, R. Larisch, J.W. Dietrich, Is pituitary TSH an adequate measure of thyroid hormone-controlled homeostasis during thyroxine treatment? Eur. J. Endocrinol. 168, 271-280 (2013)
  26. V. Panicker, P. Saravanan, B. Vaidya, J. Evans, A.T. Hattersley,T.M. Frayling, C.M. Dayan, Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 1623-1629 (2009)
  27. M.G. Castagna, M. Dentice, S. Cantara, R. Ambrosio, F. Maino,T. Porcelli et al. DIO2 Thr92Ala reduces deiodinase-2 activity and serum-T3 levels in thyroid-deficient patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1623-1630 (2017)
  28. M. Medici, L. Chaker, R.P. Peeters, A step forward in understanding the relevance of genetic variation in type 2 deiodinase. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1775-1778 (2017)
  29. H.J.C.M. Wouters, H.C.M. van Loon, M.M. van der Klauw, M.F. Elderson, S.N. Slagter, A. Muller Kobold et al. No effect of the Thr92Ala polymorphism of deiodinase-2 on thyroid hormone parameters, health-related quality of life, and cognitive functioning in a large population-based cohort study. Thyroid 27, 147–155 (2017)
  30. E.A. McAninch, S. Jo, N.Z. Preite, E. Farkas, P. Mohacsik, C.Fekete et al. Prevalent polymorphism in thyroid hormone-activating enzyme leaves a genetic fingerprint that underlies associated clinical syndromes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100, 920-933 (2015)
  31. S. Jo, T.L. Fonseca, B.M.L.C. Bocco, G.W. Fernandes, E.A.McAninch, A.P. Bolin et al. Type 2 deiodinase polymorphism causes ER stress and hypothyroidism in the brain. J. Clin. Investig. 129, 230-245 (2019)
  32. H.B. Burch, K.D. Burman, D.S. Cooper, J.V. Hennessey, A2013 survey of clinical practice patterns in the management of primary hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, 2077-2085 (2014)
  33. J. Kaminski, F.Y. Miasaki, G. Paz-Filho, H. Graf, G.A. de Carvalho, Treatment of hypothyroidism with levothyroxine plus liothyronine: a randomized, double-blind, crossover study. Arch. Endocrinol. Metab. 60, 562-572 (2016)
  34. R. Hoermann, J.E.M. Midgley, R. Larisch, J.W. Dietrich, Lessons from randomised clinical trials for triiodothyronine treatment of hypothyroidism: have they achieved their objectives? J. Thyroid Res. (2018).  https://doi.org/10.1155/2018/3239197
  35. A. Carlé, J. Faber, R. Steffensen, P. Laurberg, B. Nygaard,Hypothyroid patients encoding combined MCT10 and DIO2 gene polymorphisms may prefer L-T3+L-T4 combination treatment data using a blind, randomized clinical study. Eur. Thyroid J. 6, 143–151 (2017)
  36. L.F. Michaelsson, J.L. la Cour, B.B. Medici, T. Watt, J. Faber, B.Nygaard, Levothyroxine/liothyronine combination therapy and quality of life: is it all about weight loss? Eur. Thyroid J. 7, 243–250 (2018)
  37. J.V. Hennessey, R. Espaillat, Current evidence for the treatment of hypothyroidism with levothyroxine/levotriiodothyronine combination therapy versus levothyroxine monotherapy. Int. J. Clin. Pract. 72, e13062 (2018)
  38. G.P. Leese, E. Soto-Pedre, L.A. Donnelly, Liothyronine use in a17 year observational population-based study – the TEARS study. Clin. Endocrinol. 85, 918-925 (2016)
  39. J. Jonklaas, E. Tefera, N. Shara, Physician choice of hypothyroidism therapy: influence of patient characteristics. Thyroid 28, 1416–1424 (2018)
  40. J. Jonklaas, E. Tefera, N. Shara, Physician choice of hypothyroidism therapy: influence of patient characteristics. Thyroid 29, 44–52 (2019)
  41. L.F. Michaelsson, B.B. Medici, J.L. la Cour, C. Selmer, M. Roder,H. Perrild et al. Treating hypothyroidism with thyroxine/triiodothyronine combination therapy in Denmark: following guidelines or following trends?. Eur. Thyroid J. 4, 174–180 (2015)
  42. B.B. Medici, B. Nygaard, J.L. la Cour, M.K. Grand, V. Siersma,D.R. Nicolaisdottir et al. Changes in prescription routines for treating hypothyroidism between 2001 and 2015 – an observational study of 929,684 primary care patients in Copenhagen. Thyroid 29 (2019). https://doi.org/10.1089/thy.2018.0539
  43. F.S. Celi, M. Zemskova, J.D. Linderman, N.I. Babar, M.C.Skarulis, W. Csako et al. The pharmacodynamics equivalence of levothyroxine and liothyronine: a randomized, double blind, cross-over study in thyroidectomized patients. Clin. Endocrinol. 72, 709-715 (2010)
  44. C. Dayan, V. Panicker, Management of hypothyroidism with combination thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) hormone replacement in clinical practice: a review of suggested guidance. Thyroid Res. 11 (2018). https://doi.org/10.1186/s13044-018-0045-x
  45. B.B. Medici, J.L. la Cour, L.F. Michaelsson, J.O. Faber, B. Nygaard. Neither baseline nor changes in serum triiodothyronine during levothyroxine/liothyronine combination therapy predict a positive response to this treatment modality in hypothyroid patients with persistent symptoms. Eur. Thyroid J. 6, 89–93 (2017)
  46. J. Jonklaas, K.D. Burman, H. Wang, K. Latham, Single dose T3 administration: kinetics and effects on biochemical and physiologic parameters. Ther. Drug Monit. 37, 110-118 (2015)
  47. J. Jonklaas, K.D. Burman, Daily administration of short-acting liothyronine is associated with significant triiodothyronine excursions and fails to alter thyroid-responsive parameters. Thyroid 26, 770–778 (2016)
  48. F. Santini, M. Giannetti, I. Ricco, G. Querci, G. Saponati, D.Bokor et al. Steady-state serum T3 concentrations for 48 h following the oral administration of a single dose of 3,5,3’-triiodothyronine sulfate (T3S). Endocr. Pract. 20, 680-689 (2014)
  49. P.N. Taylor, S. Razvi, I. Muller, J. Wass, C.M. Dayan, K. Chatterjee, K. Boelaert, Liothyronine cost and prescriptions in England. Lancet Diab Endocrinol. 7, 11-12 (2019)
  50. https://hansard.parliament.uk/Lords/2018-06-20/debates/5A689F14-D2F8-4796-8732-CBD0E3B3E508/BrandedHealthServiceMedicines(Costs)Regulations2018
  51. T.D. Hoang, C.H. Olsen, V.Q. Mai, P.W. Clyde, M.K. Shakir,desiccated thyroid extract compared with levothyroxine in the treatment of hypothyroidism: a randomized, double-blind, crossover study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1982-1990 (2013)

Tämä käännös on tarjottu Suomen kilpirauhaspotilaat ry:lle. Se ei heille kelvannut.

Tutkimuksia kilpirauhaslääkkeistä

Suomalaiset endokrinologit ovat sitä mieltä, että muuta kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoa kuin T4-monoterapia ei ole tutkittu, eikä tutkitakaan.

Suomalaisia endokrinologeja ei ole juurikaan näkynyt puhujina kansainvälisissä endokrinologien tapaamisissa.

Itse asiassa T4-monoterapiaa ei ole tutkittu lainkaan endokrinologien vaatimilla kriteereillä.
https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/11/24/t4-monoterapian-tieteellinen-perusta-osa-2/

 

Päättyneitä tutkimuksia:

T3-monoterapia todettiin täysin turvalliseksi tutkimuksissa:

https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/24/yhdysvaltain-terveysviraston-tutkimuksia-t3-monoterapiasta-osa-1/

https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/11/08/yhdysvaltain-terveysviraston-tutkimuksia-t3-monoterapiasta-osa-2/

T3:a käyttäneitä seurattiin 20 vuoden ajan Skotlannissa, eikä löydetty mitään vakavia terveysvaikutuksia!  http://www.endocrine-abstracts.org/ea/0038/ea0038OC5.6.htm

Tanskalainen tutkimusryhmä tutki synteettistä yhdistelmää, ja julkaisi yhdistelmälle myönteisen raporttinsa vuonna 2009 

Käynnissä olevia tutkimuksia:

Saksalainen suuri kokonaisuus, valmista odotetaan vuonna 2018. Ilmeisesti projektissa kehitetään myös uusia kilpirauhaslääkkeitä. Perusteluissa mainitaan, ettei tyroksiini yksinään riitä suurelle osalle potilaista.
http://www.thyroidtransact.de/

Yhdysvaltain puolustusvoimien vertaileva tutkimus T4, T4 + T3 ja eläinperäinen kilpirauhasuute, valmistunee vuonna 2018. Pilotti julkaistiin vuonna 2013, ja siinä puolet koehenkilöistä piti eläinperäistä kilpirauhasuutetta parempana kuin tyroksiinia.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02317926

Yhdysvaltalainen lääkintätutkimus subkliinistä vajaatoimintaa sairastavilla vanhuksilla, mukana myös T3-monoterapia. Valmistunee vuonna 2019.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02399475

Yhdysvaltalainen tutkimus yhdistelmälääkityksen T4 + T3 vaikutuksesta eri biomarkkereihin. Valmistunee 2019-2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03053115

(Aiemmin näitä on tutkinut tanskalainen tutkimusryhmä ylilääkäri Nygaardin johdolla: https://hypotyreoosi.wordpress.com/2014/10/17/tanskalaisia-tutkimuksia-yhdistelmaterapiasta-osa-3/ )

Valvira vaarantaa potilasturvallisuuden?

Potilaalla diagnosoitiin kilpirauhasen vajaatoiminta yliopistosairaalassa 25 vuotta sitten. Samaan prosessiin kuului myös Kelalta hankittu 100 % korvattavuus tyroksiinille. TSH oli silloin 22.

 

potilaskortti_small

Lisätty kuva potilaan potilaskortista.

 

 

 

Ajan mittaan pelkkä tyroksiini ei enää riittänyt tälle potilaalle, vaan hän siirtyi synteettiseen yhdistelmään tyroksiini + liotyroniini (T4 + T3) yli viisi vuotta sitten. Sitten hän muutti nykyiselle paikkakunnalle ja löysi nykyisen lääkärinsä.

Tämän lääkärin oikeuksia rajoitettiin äskettäin niin, ettei hän saa hoitaa kilpirauhasen vajaatoimintaa. Tyroksiiniresepti oli kirjoitettu paljon ennen sitä.

Potilas oli varautunut hankkimalla ennen rajoitusta T3-lääkettä varastoon, mutta ei tyroksiinia.

Tähän asti Valviran ohje on ollut, että kaikki vanhan reseptin lääkkeet saa toimittaa loppuun.

Kun hän meni apteekkiin hakemaan tyroksiinia, paikalla oli kaksi farmaseuttia. He kertoivat, että tämän lääkärin rajoituspäivänä Valvira oli lähettänyt apteekeille ohjeen, ettei hänen kirjoittamiaan kilpirauhaslääkkeitä saa luovuttaa lainkaan. Ei ainoatakaan pakkausta!  Tässä ei auttanut Kela-kortin taustan näyttäminen, jossa oli koodi joka osoittaa tyroksiinin olevan elämää ylläpitävä lääke tälle potilaalle.

Potilas jätti reseptin apteekkiin proviisorin (farmaseuttien esimies) käsiteltäväksi. Saa nähdä miten siinä käy.

Potilaalle jää oikeastaan vain yksi vaihtoehto: siirtyminen T3-monoterapialle tyroksiinin loppuessa. Tämä on se Valviran pahana pitämä hoito. Mutta nyt Valvira ajaa itse potilaan T3-monoterapialle!

Viidennen lääkärin oikeuksia rajoitettiin

Valvira palkitsi äskettäin omaa lääkäriäni rajoituksella.

Tämä lääkäri on ollut erinomaisen tarkka siitä, mitä tekee. Hän ei ole minun potilaana olon aikana määrännyt T3-monoterapiaa, mikä Valviran mukaan on ollut ainoa rajoitusten syy.

Varoitus tuli kesällä 2014 eläinperäisen lääkkeen määräämisestä. Nyt oli ilmeisesti jälleen kyse eläinperäisen lääkkeen käytöstä. Jäävi asiantuntija ei pidä siitä. Jäävi siksi, että hän on kannellut toisesta lääkäristä, ja hänestä itsestään on kanneltu.

Valvira ei ole suostunut kertomaan, mitä kokeita lääkärien tulisi ottaa ja mitä tutkimuksia pitäisi tehdä, mutta kertoo kyllä auliisti julkisuuteen ettei niitä ole otettu eikä tehty. Kyse on siis täydestä mielivallasta. Eikä tätä mielivaltaa tunnu kukaan valvovan.

Kaikki nämä tähän mennessä rajoituksen saaneet lääkärit ovat otattaneet huomattavasti enemmän laboratoriokokeita kuin ns. tavalliset lääkärit. Nythän tehdään jo muualla paljon puhelinkonsultointia, eli lääkärit eivät tapaa potilaitaan. Tämä on muiden lääkärien kohdalla täysin hyväksyttyä, mutta nämä lääkärit jotka tutkivat potilaitaan tarkemmin, saavat syytteet puutteellisesta seurannasta! Eikä heille siis kerrota, mikä olisi riittävä seuranta…

Kuka päättää tämän oppiriidan käsittelyn Valvirassa? Valviralla ei ole oikeutta osallistua oppiriitoihin.

 

Erään potilaan kantelu eduskunnan oikeusasiamiehelle

KANTELU                                                                    13.12.2015

 

 

Oikeusasiamies

Eduskunnan oikeusasiamiehen kanslia

00102 Eduskunta
XXXXXX

s-posti: XXXX

Arvoisa oikeusasiamies,

Otan yhteyttä Teihin kannellakseni Sosiaali- ja terveysalan lupavirasto Valviran toiminnasta liittyen kilpirauhaspotilaiden hoitoon Suomessa. Kuvaan seuraavassa tilannetta, johon minä ja useat muut kilpirauhassairauksia potevat henkilöt ovat joutuneet valvovan viranomaisen toiminnan johdosta ja pyrin nostamaan esiin ne kohdat, jossa mielestäni viranomaisen toiminta on ollut joko moitittavaa tai suoraan lainvastaista.

Valviran päätös ja tilanteesta tiedottaminen

Sain yllättäen marraskuussa 2015 apteekista lääkettä hakiessani kuulla farmaseutilta, että ”potilaalle pyydetään ilmoittamaan, että häntä hoitavan lääkärin oikeuksia hoitaa kilpirauhassairauksia on rajoitettu ja tämän tulee etsiä uusi lääkäri ja muuttaa lääkitystään.” Apteekissa ei ollut tietoa perusteista, eikä valitusosoitetta antaa tiedoksi asiakkaalle.  Mielestäni tämä osoittaa viranomaisilta puutteellista toimintaa tiedottaa muutoksista, vrt Laki potilaan asemasta ja oikeuksista luku 2, §3-4 sekä kohtuuttoman huonoa asiakaspalvelua. Lisäksi ainakin omalla kohdallani tilanne on johtanut potilaan heitteillejättöön, sillä uuden hoitavan lääkärin löytäminen on Valviran tutkintatoimien johdosta tosiasiallisesti mahdotonta, enkä koe itse voivani vastata hoidostani koska en ole terveydenhuollon ammattilainen, kuten Laki terveydenhuollon ammattihenkilöstöstä luku 1, §2 edellyttää.

Olen syvästi hämmentynyt siitä, että Valvira on yksipuolisella ilmoituksella päättämässä potilassuhteeni kilpirauhassairauttani hoitaneeseen lääkäriini NN:ään. Koen tulleeni asiasta viranomaisten taholta puutteellisesi informoiduksi, sillä en ole saanut mitään perustelua tälle päätökselle. Mielestäni viranomaisen toiminta ei tässä vastaa Laki viranomaisen toiminnan julkisuudesta, 5 luku, §20:ssä mainittuja periaatteita.

Olen seurannut keskustelua julkisuudessa ja tiedän, että Valvira on väliaikaisesti rajoittanut neljän lääkärin oikeuksia hoitaa potilaiden kilpirauhassairauksia ja että Valvira on hävinnyt hallinto-oikeudessa näiden lääkäreiden nostamia kanteita. Ensimmäinen prosesseista on tällä hetkellä käsittelyssä Korkeimmassa hallinto-oikeudessa. Puhun tässä kantelussa kuitenkin vain omasta puolestani ja kuvaan omaa tilannettani, sillä en edusta mitään potilasjärjestöä, lääkäriäni tms.

Sairauteni hoito ja lääkärini esimerkillinen toiminta

Olen 4X-vuotias aktiivisesti työelämässä, vaativassa johtotehtävässä toimiva nainen. Sairastuin reilut viisi vuotta sitten kilpirauhasen vajaatoimintaan. Ymmärtämättä mistä oli kysymys, hain oireisiini apua endokrinologilta. Oireeni olivat vaikeat: olin jatkuvasti todella väsynyt, palelin, hiukseni lähtivät, kynnet halkeilivat, iho oli kuiva ja painoni nousi pikku hiljaa kymmenellä kilolla, vaikken ollut muuttanut elintapojani vaan liikuin ahkerasti ja söin äärimmäisen terveellisesti ja tiedostaen.  Endokrinologi tarkasti vajaa vuotta aikaisemmin otetut kilpirauhasarvoni, jotka olivat viitteiden rajoissa, eikä hän tämän jälkeen ollut kiinnostunut tutkimaan minua tarkemmin. Hän kysyi napostelenko huomaamattani ja ehdotti minulle, että söisin 600 kilokaloria päivässä siihen saakka kunnes olin tavoitepainossa. Koin tilanteen absurdiksi. Hoidin itseäni hyvin, liikuin ja ruokavalioni oli tarkkaan valittu. Olin aikaisemmin kuluttanut keskimäärin 2 000-2 200 kilokaloria päivässä ja ollut terve. Miksen nyt päässyt tutkimuksiin tai saanut hoitoa?

Toimin tuolloin menestyvänä yrittäjänä, mutta oloni edelleen huonontuessa päätin palata työsuhteeseen, jolloin minun ei yrittäjän tavoin tarvinnut vastata liiketoiminnastani vaan saattaisin tarvittaessa olla palkallisella sairaslomallakin. Siirryin vuoden 2012 alusta erään kansainvälisen konsernin henkilöstöjohtajaksi ja hain apua oireisiini työterveyshuollosta. Onneni oli, että silloinen personal trainerini sattui tietämään LL NN:n osaamisesta kilpirauhassairauksien hoidossa ja pääsin työterveyshuollon kautta hänen potilaakseen. Se pelasti terveyteni ja työurani.

NN on hoitanut minua nyt lähes neljän vuoden ajan vaivojaan säästämättä. Hoidon alkaessa hän teetti laajan kilpirauhaspaneelin sekä teki perusteellisen kliinisen tutkimuksen. Laboratoriotulosten ja muiden tutkimusten perusteella minulle diagnosoitiin Hashimoton tyreoidiitti huhtikuussa 2012. Käynnistimme tyroksiini-lääkityksen hitaasti annosta nostaen ja säännöllisin laboratoriokontrollein. Odotukseni olivat korkealla. Valitettavasti kehoni hylki tyroksiinia ja oloni meni koko ajan kohti huonompaa. Oireeni pahenivat. En jaksanut enää kokonaista työpäivää ilman, että vetäydyin lepäämään. Kognitiiviset taitoni heikentyivät ja ajatteluni hidastui, ääneni laski, kuuloni aleni ja painoni nousi edelleen kymmenen kiloa. Olin menettämässä työkykyäni, kun yhdessä NN:n kanssa päätimme kokeilla lääkityksen vaihtoa.

Aloitin NN:n johdolla marraskuussa 2012 T3 –lääkityksen hitaan nostamisen. Oloni lähti paranemaan eikä T3-hormoni aiheuttanut minulle mitään haittavaikutuksia tai sivuoireita. Matka oli kuitenkin pitkä, sillä selvisi, että kärsin kudostason hypotyreoosista ja matalasta, kroonisesta inflammaatiosta.  NN hoiti minua kuitenkin uupumatta ja poissuljimme yksi kerrallaan erilaisia mahdollisia tulehduksen aiheuttajia. Pyrin myös kuntouttamaan itseäni liikkumalla ja poistamalla ruokavaliostani tulehdusta vauhdittavat aineet. Lopulta yli kolmen vuoden intensiivisen hoitojakson jälkeen, käytyäni 28 kertaa 3,5 vuoden aikana NN:n vastaanotolla tai laboratoriotutkimuksissa, saatoimme yhdessä NN:n kanssa todeta, että hoito oli auttanut ja voin nyt hyvin. Huolellisuuden tai säännöllisen seurannan puutteesta ei siis NN:n hoidon yhteydessä voida puhua. Koko hoitosuhteen aikana en ole saanut T3-lääkityksestä mitään haittavaikutuksia.

Hoidon aikana yritimme kertaalleen toukokuussa 2013 ottaa T3:n rinnalle tyroksiinin eli aloittaa ns. yhdistelmähoidon. Kehoni ei kuitenkaan sietänyt tyroksiinia vaan oireet palasivat jo alhaisella annostasolla, joten palasin T3-monoterapialle. Nyt kun vointini on ollut hyvä, ehdimme NN:n kanssa sopimaan, että pyrin laskemaan T3-annosta alaspäin ja kokeilemaan vielä kerran rinnalla tyroksiinia. Toivon, että tämä onnistuisi, sillä yhdistelmähoito tuntuu olevan poliittisesti korrektimpi kuin endokrinologien tyrmäämä T3-monoterapia.

Olen nyt tilanteesta todella ymmälläni. Minua hoitanut lääkäri, joka kirjaimellisesti auttoi minut takaisin hyvään elämänlaatuun, ja joka periksi antamatta, systemaattisesti ja huolellisesti pyrki löytämään ratkaisut oireisiini, ei voi enää jatkaa hoitoani. NN on vain antamassaan hoidossa minulle ja muille potilailleen noudattanut Hippokrateen valaansa: kuunnellut potilastaan ja pyrkinyt tarjoamaan turvallista hoitoa jatkuvassa seurannassa yhteistyössä potilaan kanssa ja potilaan parhaaksi. Miksi en ole saanut päätöksestä ja sen perusteista tietoa? Kuka nyt ottaa vastuun hoidostani ja sairauteni seurannasta? Mistä löydän lääkärin, joka suostuu hoitamaan minua tarvittaessa edelleen T3-monoterapialla?

Valviran toiminta, sen  lainmukaisuus ja hyvä hallintotapa

Odotan valvovan viranomaisen noudattavan Suomen lakeja ja olen lähettänyt Valviraan kilpirauhasasioita käsittelevälle ryhmäpäällikkö Markus Henrikssonille selvityspyynnön seuraaviin kysymyksiini:

  • Miksi T3-monoterapiaa antavia lääkäreitä ja hoitomuotoa demonisoidaan? Hoito on ollut käytössä maailmassa vuosikymmeniä (mm. J.F. Kennedy, Hillary Clinton) tutkitusti, tarkkaan seuratusti ja turvallisesti. Valviran nettisivustonkin mukaan hoitopäätöksiin saavat vaikuttaa pelkästään lääketieteelliset syyt, ei Käypä hoito -suositusten tai lääkäriyhdistysten masinoimat rajoitteet.
  • Miksi käyttämäni hoitomuoto on huonompi kuin yhdistelmä- tai tyroksiinihoito, kun se kuitenkin on tervehdyttänyt minut ja muita potilaita Suomessa ja ympäri maailmaa? Onko minun ihmisarvoni matalampi siksi, että kehossani T4-hormoni ei ongelmitta käänny aktiiviseksi T3-hormoniksi? Jo Valviran nettisivustonkin mukaan Suomessa terveyspalveluita on annettava siten, ettei ihmisiä aseteta eriarvoiseen asemaan. Tätä edellyttää Laki potilaan asemasta ja oikeuksista luku 2, §3.
  • Miksi potilasta ei kuunnella? Onko valvova viranomainen parempi asiantuntija hoitoni suhteen, kun viranomainen apteekin farmaseutin välityksellä kertoo minulle, että lääkitystäni tulee muuttaa? Mielestäni tämä sotii Laki potilaan asemasta ja oikeuksista luku 2, §6 tarkoitusta vastaan.
  • Miten Valvira parantaa jatkossa asiakaspalveluaan? Miten lääkitystä käyttävät potilaat saavat perustelut tietoonsa tilanteessa, jossa Valvira rajoittaa lääkärin oikeuksia antaa hoitoa?
  • Minkä juridisen perustelun mukaan potilas ei ole tässä tilanteessa asianosainen eikä näin ollen pääse antamaan lausuntoaan hoitavaa lääkäriään koskevaan prosessiin hallinto-oikeuteen? Eikö juuri potilas ole se, joka tilanteessa kärsii?
  • Kantaako Valvira vastuun siitä, jos terveyteni heikkenee ja menetän työkykyni lääkityksellä joka ei sovi keholleni? T3-monoterapialla ei ole ollut minulle mitään haittavaikutuksia, mutta tyroksiinihoito on toistuvasti huonontanut vointiani merkittävästi. Työnantajalleni olen keskeinen resurssi, jonka työkunto on liiketoimintamme kannalta strategisesti tärkeä. En ole toistaiseksi saanut Valviralta vastauksia kysymyksiini.

Valvira on apteekin kautta saamani viestin perusteella kehottanut minua etsimään uuden hoitavan lääkärin ja vaihtamaan lääkitystä. Suomen valtion perustuslain §19 mukaan jokaisella on oikeus riittäviin sosiaali- ja terveyspalveluihin. Lisäksi potilaan itsemääräämisoikeus on sosiaali- ja terveydenhuollon johtava periaate. Potilaslain mukaan potilasta on hoidettava yhteisymmärryksessä hänen kanssaan. Näin ollen potilaalla on oikeus osallistua itseään koskevaan päätöksentekoon mukaan lukien lääkäriä tai lääkitystä koskevat valinnat kuten Laki potilaan asemasta ja oikeuksista luku 2, §6 toteaa. On vaikea ymmärtää Valviran kannanottoa tästä näkökulmasta.

Ensisijaisesti odotan, että saan jatkossakin hoitoa kilpirauhassairauteeni LL NN:ltä. Mikäli tämä ei ole mahdollista, odotan saavani valvovan viranomaisen edustajalta perustelut sille, miksi NN ei enää voi toimia lääkärinäni. Odotan, että asiassa noudatetaan Lakia viranomaisen toiminnan julkisuudesta luku 3, §11.  Edelleen odotan, että viranomaiset, siinä tapauksessa osoittavat minulle sellaisen uuden hoitavan lääkärin, joka suostuu antamaan minulle tarvitsemaani hoitoa ja määräämään T3-lääkityksen, siten kuin Terveydenhuoltolaki luku 6 hoitoon pääsystä edellyttää.

Valviran toiminnan tosiasialliset vaikutukset, potilaan asema ja oikeusasiamiehen rooli

Olen huolissani potilaiden asemasta nykyisessä tilanteessa. Ymmärtääkseni kyseessä on lääkärien välinen oppiriita, jossa endokrinologit ja sisätautilääkärit ovat ilmiantaneet muita, kuten funktionaalisia lääkäreitä, potilaiden hoidosta perustuen omaan käsitykseensä kilpirauhassairauksien oikeasta hoidosta. Suomen Endokrinologiyhdistys ilmaisee selkeästi oman kantansa oikeana pitämäänsä lääkitykseen.  Yhdistyksen 5.11.2014 julkaiseman hoitosuosituksen mukaan ”eläinperäisiä kilpirauhasuutteita sisältäviä valmisteita ei suositella hypotyreoosin hoitoon eikä synteettistä trijodityroniinia (T3) pidä yksinään käyttää hypotyreoosin hoitoon”.

Valviran 1.9.2014 antaman tiedotteen mukaan kyseessä ei ole koulukuntariita. Tämä on kuitenkin ristiriidassa sen tosiasian kanssa, että Valvira yksipuolisesti kohdentaa tutkintansa juuri T3- tai eläinperäistä kilpirauhaslääkitystä määränneisiin lääkäreihin, ei tyroksiinilla potilaitaan hoitaviin lääkäreihin. Suomessa on yli 20 000 työikäistä lääkäriä. Valviran tietojen mukaan näistä noin 100 henkilöä on määrännyt T3- tai eläinperäistä kilpirauhaslääkitystä. Tutkinnan alla näistä lääkitystä määränneistä lääkäreistä on noin kymmenen. Voidaan siis selkeästi todeta Valviran kohdentavan tutkimuksensa yksipuolisesti.

Kohdentamalla tutkimuksensa yksipuolisesti Valvira seuraa endokrinologien hoitosuositusta ja näin toiminnallaan käytännössä tunnustaa, että kyseessä on oppiriita, jossa se itse on ottanut endokrinologien puolen.

Valviran tehtävä on hoitaa sosiaali- ja terveydenhuollon valvonta- ja lupa-asioita, ei ottaa toiminnallaan kantaa lääketieteelliseen hoitoon ja lääkityksen valintaan. Vaikka Valvira kieltää ottaneensa kantaa lääkitykseen, on Valvira kohdentamalla tutkintansa ja sanktionsa tätä lääkettä määränneisiin lääkäreihin, tosiasiassa ottanut kantaa lääkitykseen.

Valvira toteaa, että hoitavan lääkärin tulee ohjata potilas hoitoon toiselle lääkärille, joka sitten vastaa lääkityksestä, hoidosta ja seurannasta. Valitettavasti tämä ei arjessa toteudu, sillä Valviran valikoiva toiminta näyttäytyy ajojahdilta niitä lääkäreitä kohtaan, jotka ovat määränneet T3- tai eläinperäistä kilpirauhashormonia. Se että Valvira on toiminut näin, on tämä johtanut lääkäreiden keskuudessa epävarmuuteen määrätä tätä lääkitystä. Tästä johtuen yksittäisen potilaan on käytännössä mahdotonta löytää lääkäriä, joka suostuu hoitamaan häntä tällä lääkityksellä. Näin ollen Valvira itse toiminnallaan heikentää potilasturvallisuutta. Tilanteessa kärsimään joutuvat potilaat, joiden hoito katkeaa ja/tai joiden lääkitystä pyritään yksipuolisesti muuttamaan muutoin kuin lääketieteellisin perustein.

Suomessa myytävät lääkkeet ovat turvallisia. Lääketurvallisuus kuuluu Fimean toimivaltaan, mutta toisin kuin Valvira, Fimea ei ole ottanut kantaa T3-hormonin käyttöön. Fimea tietää, että lääke on ollut käytössä vuosikymmeniä turvallisesti ja ilman raportoituja haittavaikutuksia.  Julkisuudessa Fimea on todennut, että T3 on elimistön oma hormoni ja että mikä tahansa lääke väärin annosteltuna on elimistölle myrkkyä.

Mielestäni Valvira toiminnallaan ottaa vähintäänkin välillisesti kantaa asiaan, joka ei kuulu sen toimivaltaan. Tämä johtaa tilanteeseen, jossa potilaat käytännössä tulevat Valviran toiminnan johdosta kohdelluksi eriarvoisesti mahdollisuudessaan saada hoitoa ja sellaista lääkitystä, joka sopii heidän keholleen. Edelleen katson, että Valviran toiminta on puolueellista ja se johtaa siihen, että kaltaisteni potilaat tulevat viranomaisen toiminnan vuoksi syrjityiksi ja heidän ihmisoikeutensa loukatuiksi.

Toivon, että oikeusasiamies tutkii kanteluni, toteaa Valviran toiminnan rikkovan Suomen lakeja ja hyvää hallintokäytäntöä sekä osaltaan ratkaisee tilanteeseen sopivat jatkotoimenpiteet.  En ole itse ajanut asiaa tuomioistuimen kautta, mutta tiedän, että Valvira on haastanut lääkärini asiasta hallinto-oikeuteen.

Helsingissä 13. päivänä joulukuuta 2015

XXX

VTM, VP HR

 

 

Kommentti: Yleensä lääkärit ovat haastaneet Valviran eri hallinto-oikeuksiin.

Kommentti: ”potilaalle pyydetään ilmoittamaan, että häntä hoitavan lääkärin oikeuksia hoitaa kilpirauhassairauksia on rajoitettu ja tämän tulee etsiä uusi lääkäri ja muuttaa lääkitystään”.  Valvira on toistuvasti ilmoittanut, ettei sillä ole mandaattia puuttua ihmisten lääkitykseen. Mitä tämä on, ellei puuttumista yksittäisen potilaan lääkitykseen?

Skotit tutkivat: T3 on turvallinen pitkäaikaiskäytössä

 

Safety review of liothyronine use: a 20 year observational follow up study

Enrique Soto-Pedre & Graham Leese
DOI:10.1530/endoabs.38.OC5.6  http://www.endocrine-abstracts.org/ea/0038/ea0038OC5.6.htm

Eräät potilaat käyttävät liotyroniinia (T3) vaihtoehtona tyroksiinille (T4). Eri tutkimukset ovat tarkastelleet mahdollisia hyötyjä, mutta on olemassa vain vähän tietoa T3:n turvallisuudesta verrattuna tyroksiiniin. Tähän tutkimukseen otettiin mukaan Taysiden alueen kaikki kilpirauhashormonikorvaushoitoa saaneet potilaat vuosilta 1993 – 2014 (n = 34 355, yhteensä 319 500 potilasvuotta). Kaikkiaan 33 955 potilasta sai pelkkää tyroksiinia, 327 sai liotyroniinia yhdistettynä tyroksiiniin ja 73 oli T3-monoterapialla (yhteensä 400 T3-käyttäjää). Käyttämällä potilaskohtaisia tunnistenumeroita voitiin yhdistää tiedot laboratoriokokeista, lääkemääräyksistä, sairaalakäynneistä, radiojodihoidosta ja väestörekisteristä.

Liotyroniinin aloittaneet potilaat olivat nuorempia (48 vs 59 v. P<0,001), mutta sukupuolijakaumassa ei ollut eroa (85 % naisia vs. 82 %). Heillä oli hoidon alussa suurempi todennäköisyys olla entisiä kilpirauhassyöpäpotilaita, heillä oli ollut liikatoimintaa, ja heitä oli hoidettu psykoosi- tai masennuslääkkeillä. Heillä oli pienempi todennäköisyys sairastaa sydän- ja verisuonisairauksia eikä heitä ollut hoidettu statiineilla.

Keskimääräinen seuranta-aika oli 9,3 vuotta (+/- 5,6 v). Sen jälkeen raportoitiin suhteelliset riskitekijät (HR)  kun oli korjattu iän, sukupuolen, alkutilanteen TSH:n, kilpirauhaslääkemääräysten, ja kilpirauhassyövän tai liikatoiminnan aiheuttamat vaikutukset.

T3-monoterapiassa riski ei ollut kohonnut kuoleman, luunmurtumien, eteisvärinän tai sydänsairauden kohdalla. Heidän kohdallaan mielenterveysongelmien riski oli koholla (HR 3,27; 1,02 – 10,52).

Yhdistelmäterapialla ei ollut kohonnutta riskiä edes mielenterveysongelmille. Heillä esiintyi enemmän psyykoosilääkkeiden käyttöä (HR 2,26; 1,64 – 3,11).

 

 

Hoitosuositusten näytön taso?

Suomessa arvostetaan tieteellistä näyttöä ja näyttöön perustuvaa lääketiedettä. Käytössä on myös julkaisujen luokittelu eri näyttötasoihin. Eniten maassamme arvostettu kategoria näyttää olevan koti- ja ulkomaiset hoitosuositukset. Varsinkin kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa niitä arvostetaan, vaikka Duodecimin mielestä ei ole mahdollista laatia kilpirauhassairauksista käypä hoito-suositusta tieteellisen näytön puuttuessa (tosin eräät endokrinologit ovat kivenkovaa väittäneet käypä hoito-suositusten olevan olemassa). Niinpä vedotaan ulkomaisiin suosituksiin. Niiden laatijoissa on huippuendokrinologeja, joiden omat tutkimukset ja artikkelit pitävät muitakin hoitoja kuin tyroksiinimonoterapiaa hyvinä ja turvallisina. Jostain syystä nämä tulokset ja mielipiteet eivät ole päässeet suosituksiin asti täysimääräisinä (Celi, Nygaard, Bianco…). Kumpiin siis pitäisi uskoa enemmän, näiden huippuendokrinologien tekemiin tutkimuksiin, vaiko hoitosuosituksiin?

 

Minnesotan yliopiston sivustolta löytyi luokittelitietoa:

https://hsl.lib.umn.edu/biomed/help/levels-evidence-and-grades-recommendations

Näyttöön perustuva terveydenhoito — Käytännön näytön tason ja suositusluokkien ohjeistus

Näytön tasohierarkia

IA   Satunnaistettujen ja kontrolloitujen tutkimusten meta-analyyseista saatu näyttö
IB   Vähintään yhdestä satunnaistetusta ja kontrolloidusta tutkimuksesta saatu näyttö
IIA   Vähintään yhdestä kontrolloidusta tutkimuksesta ilman satunnaistamista saatu näyttö
IIB   Vähintään yhdestä muunlaisesta kokeellisesta tutkimuksesta saatu näyttö.
III   Ei-kokeellisista kuvailevista tutkimuksista, kuten vertailututkimuksista, korrelaatiotutkimuksista tai tapaustutkimuksista saatu näyttö.
IV   Asiantuntijaraatien raporteista (hoitosuositukset) tai mielipiteistä tai arvovaltaisten auktoriteettien kliinisestä   kokemustiedosta peräisin oleva näyttö.

 

Suositusten arvot:

A Perustuu suoraan I-tason näyttöön
B Perustuu suoraan II-tason näyttöön tai johdettu I-tason näytöstä
C Perustuu suoraan III-tason näyttöön tai johdettu I- tai II-tason näytöstä johdetuista suosituksista
D Perustuu suoraan IV-tason näyttöön tai johdettu I-, II- tai III-tason näytöstä johdetuista suosituksista.

Entä jos suosituksia/lausuntoja laadittaessa mukaan otettuja julkaisuja ei olekaan luettu? Tai julkaisu on lähdeluettelossa, mutta siitä sanotaan ettei sitä löydetty?

 

Evidence Based Health Care — Practice guidelines levels of evidence and grades of recommendations used by the National Guideline Clearinghouse

Levels of Evidence:

IA Evidence from meta-analysis of randomized controlled trials
IB Evidence from at least one randomized controlled trial
IIA Evidence from at least one controlled study without randomization
IIB Evidence from at least one other type of quasi-experimental study
III Evidence from non-experimental descriptive studies, such as comparative studies, correlation studies, and case-control studies
IV Evidence from expert committee reports or opinions or clinical experience of respected authorities, or both

Grades of Recommendations:

A Directly based on Level I evidence
B Directly based on Level II evidence or extrapolated recommendations from Level I evidence
C Directly based on Level III evidence or extrapolated recommendations from Level I or II evidence
D Directly based on Level IV evidence or extrapolated recommendations from Level I, II, or III evidence