Yhdysvaltain terveysviraston tutkimuksia T3-monoterapiasta, osa 2

Sarjan 1. osa löytyy täältä.

Tässä kirjoituksessa käsittelen artikkelia

Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine
Francesco S. Celi,corresponding author Marina Zemskova, Joyce D. Linderman, Sheila Smith, Bart Drinkard, Vandana Sachdev, Monica C. Skarulis, Merel Kozlosky, Gyorgy Csako, Rene Costello, and Frank Pucino

Tutkimus on jatkoa sarjan 1. osassa esitellylle tutkimukselle. Koehenkilöitä on nyt neljä enemmän, jotka pääsivät 1. osan loppuun vasta sen julkaisemisen jälkeen. Tutkimuksen reunaehdot on esitelty 1-osassa.

Tässä osassa tarkastellaan T3-monoterapian vaikutuksia verrattuna T4-monoterapian vaikutuksiin luustoon, sydämen toimintaan, veren rasva-arvoihin, insuliiniherkkyyteen, sokeriarvoihin, verenpaineeseen, energiankulutukseen lepotilassa, ja painoon.

Lähtökohta:

Tyroksiinimonoterapia perustuu olettamukseen, että muunto T4 > T3 tuottaa kohdekudoksiin tarpeeksi T3:a. Jyrsijäkokeissa on kuitenkin havaittu, ettei pelkkä tyroksiini palauta kaikkiin kudoksiin eutyreoosia. Aiemmat yhdistelmäterapiatutkimukset keskittyivät elämänlaatuun, ja muista kilpirauhashormonien vaikutuksista on olemassa rajallinen määrä tietoa
(Toim. huom.: tanskalaistutkimuksesta ei ollut tässä vaiheessa vielä tietoa).

Tavoite:

Tutkimuksen tavoite oli arvioida kilpirauhashormonikorvausta T4 + T3 sellaisilla annoksilla, jotka tuottavat samanlaisen TSH-vasteen.

Interventiot:

T3 ja T4 annettiin kolmesti vuorokaudessa, jotta TSH pysyisi välillä 0,5 – 1,5 mmol/l. Vapaaehtoiset olivat osastopotilaina saavutettuaan vakaan TSH:n vakaalla hormoniannoksella 6 viikon ajan.

Pääasialliset mitatut suureet:

Seerumin kilpirauhashormonit, rasva-arvot ja glukoosiaineenvaihdunnan osoittajat.

Tulokset:

TSH:ssa ei havaittu eroja eri hoidoilla. T3-monoterapia tuotti huomattavan painonpudotuksen ja 10,9 +/- 10,0 % pudotuksen kokonaiskolesterolissa, 13,3 +/- 12,1 % pudotuksen LDL-kolesterolissa ja 18,3 +/- 28,6 % pudotuksen apolipoproteiini B:ssä (liittyy LDL-kolesteroliin ja sen hiukkaskokoon). Merkittäviä eroja ei havaittu HDL-kolesterolissa, pulssissa, verenpaineessa, rasituksen siedossa tai insuliiniherkkyydessä.

Päätelmät:

Tyroksiinin korvaaminen liotyroniinilla vastaavilla annoksilla (riippuen aivolisäkkeen toiminnasta) vähensi painoa ja lisäsi kilpirauhashormonien vaikutusta rasva-aineenvaihduntaan, ilman havaittuja eroja sydämen toiminnassa tai insuliiniherkkyydessä.

Nykyisin hoidetaan kilpirauhasen vajaatoimintaa pääosin tyroksiinimonoterapialla. Se perustuu olettamaan, että kaikki kohdekudokset saavat riittävän määrän T3-hormonia muunnon kautta. Jyrsijöillä tehdyt tutkimukset osoittavat kuitenkin, että tyroksiinilla ei saada riittävää määrää T3-hormonia kaikkiin kohdekudoksiin, kun taas synteettisellä yhdistelmällä T4 + T3 se saadaan. Yhdistelmähoitotutkimukset eivät tähän mennessä ole juuri tuottaneet tietoa kilpirauhashormonien vaikutuksista muuhun kuin elämänlaatuun ja masennukseen.

Tässä tutkimuksessa arvioitiin useita kilpirauhashormonien vaikutuksia vasteena sellaisille T3- ja T4- hormonien annoksille, jotka tuottavat tasaisen TSH-tason.

Tutkimuksen tarkka menetelmä on kerrottu 1. osassa.

TULOKSET

Mitään haittavaikutuksia ei havaittu. Yksi potilas koki yleisen ahdistushäiriön T4-hoidossa kun hänen TSH:nsa oli 0,27 mmol/l. Hän sai kognitiivista käyttäytymisterapiaa kliiniseltä psykologilta, eikä hän tarvinnut ahdistuslääkitystä.

Korvaushoito ja kilpirauhashormonitasot

T3-annos oli 0,57 +/- 0,08 µg/kg * vrk ja T4-annos oli 1,68 +/- 0,33 µg/kg * vrk, T3/T4-suhde oli siis 0,34 +/- 0,05 (Taulukko 1).

Kuten oli odotettavissa, T3-monoterapian aikana aamulla mitattu T4V oli mittaamattoman alhaalla, ja aamun T3 korkeampi kuin T4-monoterapialla. T3 oli korkeampi koko vuorokauden ajan kuin T4-monoterapialla. TSH-tasoissa ei ollut eroja (Kuva 1). Vaikka T3-tasot vaihtelivat enemmän kuin T4-tasot, keskimääräiset T3-tasot pysyivät viitealueella koko vuorokauden ajan T3-monoterapiassa.

Kehon paino ja koostumus (Taulukko 2)

(toim. huom. luuntiheys on täsmälleen sama molemmilla hoidoilla)

T3-hoito johti merkittävään painonlaskuun (T3 68,5 +/- 11,9 kg vs. T4 70,6 +/- 12,5 kg, P = 0,009), 13,3 +/- 12,1 % vähenemiseen LDL-kolesterolissa (P = 0,002) ja 18,3 +/- 28,6 % vähenemiseen apolipoproteiini B:n määrässä (P = 0,018).

T3-monoterapia tuotti 22,3 +/- 27,0 %:n lisän SHBG-tasoihin. (SHBG kuvaa maksan toimintaa, toim. huom.) Merkittäviä eroja ei havaittu paastosokerissa, insuliinissa tai insuliiniherkkyydessä.

Elämänlaatukyselyt ja malliateria

Tutkimuksessa ei havaittu eroja SF-36-kyselyssä eikä terveysaiheisessa elämänlaatututkimuksessa. Malliateria ei osoittanut merkittäviä eroja syödyssä kokonaiskalorimäärässä eikä makroravinteiden parempana pitämisessä. Nälässäkään ei ollut eroja ennen ateriaa ja sen jälkeen. Tutkimuksen lopussa neljä potilasta piti molempia hoitoja yhtä hyvinä, viisi piti T4:ää parempana ja viisi T3:a parempana.

Sydämen toiminta ja rasitustesti

Leposykkeessä ja verenpaineessa ei havaittu eroja hoitojen välillä. Ei-merkittävä diastolisen verenpaineen nousu havaittiin T3-terapian aikana. Merkittäviä eroja ei havaittu kammiokoossa tai systolisen toiminnan parametreissä. Kukaan tutkittavista ei kokenut angina pectoris-oireita, eikä ST-T-aaltomuutoksia havaittu rasitustestin aikana tai siitä toivuttaessa.

Pohdintaa

Kudosten eutyreoosi (oikea hormonimäärä) vastaa kaikkien kudosten eutyreoosia. Se riippuu monen vaiheen tuloksista, mukaan lukien muunto esihormoni tyroksiinista aktiiviseen muuntotuotteeseen T3, eli liotyroniini, eli trijodityroniini. T3 on lopulta vastuussa signaloinnista kohdekudostasolla. Kiertävä ja solujen sisäinen T3-hormonin määrä hoidetuilla vajaatoimintapotilailla (eli heillä, joilla on riittämätön oma kilpirauhashormonituotanto) riippuu kokonaan ulkopuolelta tuodun tyroksiinin muuntumisesta T3:ksi. Tämän hoitavat dejodinaasientsyymit, jotka säätelevät kiertävän T3:n määrän ja sen saatavuuden kohdekudosten tasolla, ja jotka toimivat eräänlaisena esireseptoreina ja kudosspesifeinä kilpirauhastoiminnan modulaattoreina.

Yhdistelmäterapiaa T4 + T3 on ehdotettu hoidoksi niille potilaille, joilla oireet eivät katoa tyroksiinihoidolla. Useat tutkimukset ovat verranneet yhdistelmäterapiaa ja T4-monoterapiaa. Mutta nämä tutkimukset ovat keskittyneet psykologiaan ja elämänlaatuun, ja raportoineet vain rajallisesti muista kilpirauhastoiminnan vaikutuksista. Edelleen lääkkeet on annettu vain kerran vuorokaudessa ja käyttäen kiinteää T3-annosta, eikä TSH-tasoja ole vakioitu. Vain yksi tutkimus antoi muuttaa annosta, mutta tutkimus julkaisi vain psykologian ja elämänlaadun tuloksia.

Tässä on raportoitu systemaattisesti erot kilpirauhasvaikutuksista kohdekudoksissa eutyreoottisessa tilanteessa. Aiemmassa tutkimuksessamme on määritelty T3/T4-suhde. Vaikka keskimääräinen T3-taso pysyikin viitteissä, T3-monoterapia johti merkittävästi korkeampaan seerumin T3-pitoisuuteen. Tämä ei ole yllättävää, sillä tyypin 2 dejodinaasia pidetään erittäin tärkeänä hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasakselin toimijana. Näin ollen tämä akseli on luultavasti herkempi T4:n jarruttavalle vaikutukselle kuin T3:n.

Tyroksiinin korvaaminen T3:lla aiheutti tilastollisesti merkittävän painonpudotuksen. Kilpirauhashormonit ovat tärkeimmät perusaineenvaihdunnan säätelijät, joten on todennäköistä, että painonpudotus johtuu aineenvaihdunnan kiihtymisestä, eikä pienemmästä ruokamäärästä. Erot aineenvaihdunnassa olivat niin pieniä, ettei niitä pystytty näkemään mittauksissa. 50 kcal/vrk ei ole suuri ero.

Tyroksiinin korvaaminen T3:lla aiheutti tilastollisesti merkittävän vähennyksen veren rasva-arvoissa. Tämä viittaa kilpirauhashormonien suurempaan vaikutukseen maksassa, ja kohonnut SHBG tukee tätä olettamaa. Vaikutus on samankaltainen kuin kolesterolilääkkeillä. Maksan kilpirauhasvaikutus voi johtua ensimmäisen läpimenon vaikutuksista, koska suun kautta otettu T3 oletettavasti tuottaa korkeammat pitoisuudet maksaan kuin muihin elimiin. Tämä erilainen vaste näyttää rajoittuvan rasva-aineenvaihduntaan ja SHBG:hen, kun taas insuliiniresistenssissä ei havaittu eroja. Tämä on merkittävää, koska liikatoiminta liittyy lisääntyneeseen maksan glukoneogeneesiin (sokerin tuottoon, aamunkoittoilmiö, toim-huom.), ja selkeä tyreotoksikoosi aiheuttaa tunnetusti 2-tyypin diabetesta.

Vaikka yksilöiden muutokset rasvaparametreissä korreloivat vahvasti, muut parametrit eivät korreloineet. Otoksen pienestä määrästä johtuen emme voi sulkea pois yksilöiden erilaista kudosvastetta T3-monoterapialle.

Vaikka seerumin T3 kasvoi merkittävästi, T3-monoterapia ei aiheuttanut suuria muutoksia sydämen tai luuston toimintaan, EKG-tutkimusten, maksimirasitustestien ja DXA-tutkimusten mukaan. Muutoksia ei myöskään havaittu verenpaineessa, pulssissa eikä verisuonten sisäpinnan toiminnassa. Sydänlihas, luulihakset ja luusto sisältävät 2-tyypin dejodinaasia. Nämä kudokset, kuten aivolisäkekin, ovat ainakin osittain riippuvaisia T4:n solunsisäisestä muunnosta solujen T3-määrän ylläpitämiseksi, ja ovat näin oletettavasti vähemmän herkkiä kohonneelle seerumin T3-tasolle joka johtuu T3-terapiasta. Maksassa sen sijaan kudosten T3-määrä riippuu lähes täysin kiertävän T3:n määrästä.

Päätelmä: tämän farmakologisen todistustutkimuksen tulos viittaa siihen, että T3-monoterapia T4-monoterapian sijasta kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa johtaa painon laskuun ja toivottaviin muutoksiin seerumin rasvaprofiilissa ilman havaittavia sivuvaikutuksia. T3-monoterapia voisi sopia sellaisille kilpirauhasen vajaatoimintapotilaille, jotka sairastavat jotain toista sairautta, kuten sydän- ja verisuonisairautta, diabetesta, dyslipidemiaa tai lihavuutta, jossa painonhallinta ja kolesterolin agressiivinen alentaminen ovat erityisen tärkeitä. Tarvitaan lisätutkimuksia pitkäaikaisvaikutusten ja sen selvittämiseksi, mikä potilasryhmä voisi hyötyä T3-monoterapiasta, sekä yhdistelmäterapian metabolisista vaikutuksista.

Tutkijoilla ei ole taloudellisia kytköksiä.