Tanskalaisia tutkimuksia yhdistelmäterapiasta, osa 3

Sarjan 1. osa löytyy täältä.

Sarjan 2. osa löytyy täältä.

Tässä kirjoituksessa käsitellään tutkimusta

Peripheral markers of thyroid function: the effect of T4 monotherapy vs T4/T3 combination therapy in hypothyroid subjects in a randomized crossover study.
Schmidt U, Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarløv A, Faber J.
Endocr Connect. 2013 Feb 8;2(1):55-60. doi: 10.1530/EC-12-0064. Print 2013 Mar 1.

Tämä tutkimus on tehty samasta materiaalista kuin aiemmin referoitu. Tutkimusjoukko oli vain pienempi.

Taulukko 1. Osanottajien kliininen tilanne: Sukupuoli, ikä, BMI, vaihdevuosia ennen/jälkeen, T4-annos, T3-annos ennen tutkimusta ja eri hoidoilla.

Tässä tutkittiin yhdistelmäterapian vaikutuksia kehoon verrattuna tyroksiinimonoterapiaan. Sitä varten valittiin seurattavat proteiinit: sukuhormoneja sitova globuliini (SHBG), tyypin I kollageenin aminoterminaalinen propeptidi (PINP) ja N-terminaalinen pro-BNP(NT-proBNP). Nämä ovat maksan toiminnan, luun muodostuksen aikaisen kollageenin tuotannon ja sydämen toiminnan biomarkkereita. Ne mitattiin 26 hypotyreoottiselta osallistujalta satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa jossa hoidot vaihdettiin. Tutkittavilla hoito tapahtui tyroksiinimonoterapialla ja T4/T3-yhdistelmäterapialla, jossa 50 µg tyroksiinia vaihdettiin 20 µg:aan trijodityroniinia (T3) ja TSH vakioitiin säätämällä tyroksiiniannosta. Verinäytteet otettiin paastossa 24 tuntia viimeisen kilpirauhashormoniannoksen nauttimisesta.

 

Tulokset:

SHBG nousi 75 nmol/l:sta 83:een yhdistelmähoidetuilla, mutta oli muuttumaton T4-ryhmässä (67 nmol/l). PINP oli korkeampi yhdistelmäterapialla kuin tyroksiinihoidolla (48 vs. 40 µg/l). NT-proBNP ei eronnut ryhmien kesken.

Päätelmä

T4/T3-yhdistelmäterapialla näyttää olevan enemmän aineenvaihdunnallisia vaikutuksia kilpirauhasen vajaatoimintapotilailla kuin tyroksiinimonoterapialla.

Johdantoa

T3:a pidetään pääasiallisesti aktiivisena kilpirauhashormonina. Solujen sisäisesti saatavilla olevan T3:n määrä riippuu T3:n kuljetuksesta verenkierrosta soluihin ja solujen sisällä tapahtuvasta tyroksiinin dejodinaatiosta eli muuntumisesta T3:ksi. Terveillä 20 % T3:sta muodostuu kilpirauhasessa ja loput 80 % muuntuu muualla kehossa. Aiemman tutkimuksen mukaan tyroksiinilla hoidetuilla vajaatoimintapotilailla oli suurempi T4/T3-suhde johtuen siitä, että kilpirauhanen ei tuottanut T3:a. Tämä saattaa osoittaa, että terveillä ja tyroksiinilla hoidetuilla kilpirauhashormonien solunsisäinen toiminta on erilaista. Eläinkokeissa on havaittu, että tyroksiinimonoterapia ei johda riittäviin T3-tasoihin kaikissa kudoksissa verrattuna T4 + T3-yhdistelmällä hoidettujen T3-tasoihin.

Euroopan kilpirauhasliitto ETA on hiljattain julkaissut vajaatoiminnan hoitosuositukset, ja tullut siihen tulokseen, että yhdistelmäterapiaa voidaan harkita tietyissä tilanteissa, mutta koeluontoisena. Äskettäin julkaistu kliininen katsausartikkeli rohkaisee tekemään lisää tutkimuksia yhdistelmäterapiasta.

 

Siksi kyseenalaistimme, reagoivatko perifeeriset kudokset eri tavalla yhdistelmäterapiaan verrattuna T4-monoterapiaan. Valitsimme kilpirauhashormoneille tunnetusti herkkiä biomarkkereita.

Taulukko 2. Kilpirauhashormonitasot ja kilpirauhastoiminnan biomarkkerit 26:lla vajaatoimintapotilaalla, joita hoidettiin joko T4/T3-yhdistelmällä tai T4-monoterapialla

Pohdintaa

Aktiivisten kilpirauhashormonien (pääasiassa T3) saatavuus on monimutkainen prosessi. Nämä hormonit pääsevät kudoksiin verenkierron, aktiivisen kalvon läpi kuljetuksen, solun sisäisen säätelyn, kolmen aktiivisen dejodinaasin avulla (tyypit 1 ja 2 muuntavat T4 > T3, tyyppi 3 epäaktiiviseksi rT3:ksi) ja lopuksi sitoutumalla erityisiin soluytimien kilpirauhashormonireseptoreihin. Eri kudoksilla on erilaiset metaboliset kulkureitit, mikä tekee todellisen kaikkien kilpirauhashormonien vaikutuksen määrittämisen tietylle kudokselle tiettynä ajankohtana vaikeaksi.

Mittaustietomme paljasti että niin SHBG kuin PINP lisääntyivät yhdistelmäterapialla verrattuna tyroksiinihoitoon. NT-proBNP ei muuttunut. Näistä voi päätellä että yhdistelmäterapialla on suurempi vaikutus maksan toimintaan ja luun muodostukseen kuin tyroksiinimonoterapialla, ja näin ollen solujen sisäiseen kilpirauhashormonien saatavuuteen.

Hiljattain julkaistussa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa vaihdolla, vajaatoimintapotilaat jotka olivat käyttäneet tyroksiinia, laitettiin joko tyroksiinille tai pelkälle liotyroniinille. Lääkettä annettiin kolmesti päivässä, jotta saataisiin hormonitasot mahdollisimman tasaisiksi. Ne mitattiin neljän tunnin välein. Jopa tällä annostuksella T3-tasot vaihtelivat, pysyen keskimäärin viitteissä. TSH pidettiin vakiona. Tutkimus osoitti selvän metabolisen vaikutuksen T3-terapialla, jota ei näkynyt T4-monoterapialla. T3-terapialla tapahtui merkittävä painonlasku ja kokonais- ja LDL-kolesterolin väheneminen, lyhentynyt sydämen lepoaika ja noussut SHBG-pitoisuus. T3:lla näyttää olevan suotuisia vaikutuksia. Tiedot voidaan myös tulkita hetkittäisinä liikatoimintavaiheina T3:n imeytymisen aikana lääkkeenottojen jälkeen.

Äskettäin julkaistu tutkimus osoitti että T4-monoterapialla olevilla vajaatoimintapotilailla oli alemmat SHBG-tasot kuin terveillä verrokeilla, joilla oli sama TSH. Tutkijat päättelivät että T3:n saatavuus oli alentunut kun plasman T4/T3-suhde oli korkea.

Samoin, 20 µg T3:ta annettuna kerran päivässä eutyreoottisille (arvot viitteissä), lihaville tutkittaville johti muuttumattomiin, normaaleihin TSH-arvoihin ja kohonneisiin SHBG-arvoihin.

Matalat SHBG-arvot ovat yhteydessä insuliiniresistenssiin ja lihavuuteen. Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa matalia SHBG-tasoja pidettiin vahvana syytekijänä 2-tyypin diabeteksen kehittymiselle. Mitä alemmat tasot, sitä korkeampi riski.

PINP-arvojen nousu osoittaa lisääntynyttä luunmuodostusta, mutta se voi myöhemmin kääntyä luun haurastumiseksi. Tutkijat eivät ole selvillä siitä, ovatko kohonneet PINP-arvot hyvä vai huono asia.