Tanskalaisia tutkimuksia yhdistelmäterapiasta, osa 2

Sarjan 1. osa löytyy täältä.

Tässä sarjassa referoin kahta tanskalaistutkimusta:

1. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3′-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study.
Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarløv A, Faber J.
Eur J Endocrinol. 2009 Dec;161(6):895-902. doi: 10.1530/EJE-09-0542. Epub 2009 Aug 7.

2. Peripheral markers of thyroid function: the effect of T4 monotherapy vs T4/T3 combination therapy in hypothyroid subjects in a randomized crossover study.
Schmidt U, Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarløv A, Faber J.
Endocr Connect. 2013 Feb 8;2(1):55-60. doi: 10.1530/EC-12-0064. Print 2013 Mar 1.

Edellisessä referaatissani kerroin mielialavaikutuksista.

Tässä kerron hormonaalisista vaikutuksista.

Muutokset T4-annoksessa

Kymmenellä potilaalla jouduttiin vähentämään T4-annosta, koska TSH laski. Näistä 7 oli yhdistelmähoidolla ja kolme T4-monoterapialla. T4 annosta nostettiin kolmella potilaalla T4-monoterapialla. Näin saatiin TSH pysymään vakiona.

Taulukko 3. Muutokset kilpirauhasen toiminnassa, painossa, bioimpedanssissa, vyötärö-lantiosuhteessa ennen ja jälkeen T4 + T3-yhdistelmäterapian ja T4-monoterapian (n = 59)

Sivuvaikutukset

Jaksojen välillä ei ollut eroja sivuvaikutuksissa. Yhdistelmäterapian aikana viisi tutkittavaa koki sivuvaikutuksia: sydämentykytyksiä (3), runsasta hikoilua (1) ja epävakaata mielialaa (1). T4-monoterapialla yhdeksän tutkittavaa raportoi sivuvaikutuksia: sydämentykytystä (5), runsasta hikoilua (1) ja epävakaata mielialaa (1).

Pohdintaa

Äskettäin julkaistu meta-analyysi eli tutkimusyhteenveto 11 tutkimuksesta, joihin osallistui yli 1000 potilasta sai tulokseksi, että yhdistelmäterapialla ei saatu parempia tuloksia kuin T4-monoterapialla.

We included 11 studies, in which 1216 patients were randomized. No difference was found in the effectiveness of combination vs. monotherapy in any of the following symptoms: bodily pain [standardized mean difference (SMD) 0.00, 95% confidence interval (CI) -0.34, 0.35], depression (SMD 0.07, 95% CI -0.20, 0.34), anxiety (SMD 0.00, 95% CI -0.12, 0.11), fatigue (SMD -0.12, 95% CI -0.33, 0.09), quality of life (SMD 0.03, 95% CI -0.09, 0.15), body weight, total serum cholesterol, triglyceride levels, low-density lipoprotein, and high-density lipoprotein. Adverse events did not differ between regimens.
CONCLUSIONS:
T(4) monotherapy should remain the treatment of choice for clinical hypothyroidism.

(Siis kun tulokset olivat molemmilla hoitotavoilla yhtä hyvät, niin T4-monoterapiaa tulee käyttää. Tutkittiin kipua, masennusta, ahdistusta, painoa, väsymystä, elämänlaatua, ja veren rasva-arvoja.)

Mutta yhteenvetoon oli otettu mukaan tutkimuksia, joissa potilasmateriaali oli vaihtelevaa, hormoniannokset vaihtelivat suuresti, samoin hoitoajat, jolloin tulosten vertaaminen on hyvin vaikeaa.

On julkaistu kolme suurta tutkimusta:

Appelhof et.al käsitti 141 potilasta kolmiosaisessa kaksoissokkotutkimuksessa ilman vaihtoa. Kaikilla tämän tutkimuksen potilailla oli krooninen autoimmuunitulehdus eli Hashimoto, ja heidät värvättiin terveyskeskuksesta riippumatta heidän tyytyväisyydestään vallitsevaan hoitoon (81 % kutsutuista osallistui tutkimukseen). T4-monoterapiaa verrattiin yhdistelmähoitoon, jossa suhde T4:T3 oli joko 10:1 tai 5:1. Tutkijat eivät löytäneet eroa eri hoitojen välillä mielialan, väsymyksen tai psykologisten oireiden suhteen.

Walsh et.al. käsitti 101 potilasta kaksoissokko- ja vaihtotutkimuksessa, jossa vaihdettiin 50 µg tyroksiinia 10 µg:aan T3:a (suhde 5:1). Älyllisessä suorituskyvyssä ei ollut eroja. Elämänlaadussa ja kilpirauhasoireissa löytyi eroa.

Suurin tutkimus oli Saravananin, johon osallistui 573 potilasta vaihtosuhteella 5:1.

Siinä löytyi huomattava vähennys psykiatrisissa oireissa yhdistelmähoidolla verrattuna T4-monoterapiaan, kuten myös ahdistuksen väheneminen 3 kk hoidon jälkeen. Erot katosivat 12 kk kohdalla. Tutkijat päättelivät että eräät potilaat ovat hyötyneet yhdistelmähoidosta.

Mikään näistä kolmesta tutkimuksesta ei onnistunut pitämään TSH:ta vakiona, ja samanlaisena ryhmien kesken. Näin ryhmät eivät olleet vertailukelpoisia. Appelhofin tutkimuksessa T4-ryhmän TSH oli keskimäärin 0,64 mmol/l, 0,35 10:1-ryhmässä ja 0,07 5:1-ryhmässä. Erot olivat tilastollisesti merkittäviä.

Walshin tutkimuksessa T4-hoidettujen TSH oli keskimäärin 1,5 mmol/l ja 3,1 yhdistelmähoidettujen ryhmässä.

Saravananin tutkimuksessa TSH oli keskimäärin 0,78 mmol/l tyroksiiniterapian aikana ja 1,21 yhdistelmähoidon aikana.

Tämä tutkimus aloitettiin ennen yhteenvetotutkimuksen julkaisemista vuonna 2006. Mietimme jo tutkimuksen lopettamista yhteenvedon huonojen tulosten vuoksi. Mutta tulimme siihen tulokseen, että tutkimuksemme oli paremmin suunniteltu kuin useimmat meta-analyysiin mukaan otetut tutkimukset. Siksi päätimme jatkaa tutkimusta. Halusimme arvioida potilasryhmää joka oli mahdollisimman tasalaatuinen (selkeä vajaatoiminta joka johtuu kilpirauhasen autoimmuunitulehduksesta, vakiintunut ja riittävä T4-annos vähintään puolen vuoden ajan), jotta voisimme välttyä aiempien tutkimusten vaihtelevuuksilta. Näin pystyimme osoittamaan selvän vaikutuksen elämänlaatuun verrattuna tavanomaiseen tyroksiinimonoterapiaan.

Tutkimuksemme vahvuuksia ovat laaja otos ja terapian vaihto, jolloin potilaat saivat mahdollisuuden verrata kahta hoitoa keskenään.

Tutkimuksemme heikko kohta oli T3:n koostumus. T3 annettiin kerran vuorokaudessa 20 µg kerrallaan, eikä optimaalisesti, joko pitkävaikutteisena tai jaettuna useaan annokseen pitkin päivää. Lisäksi T3 olisi pitänyt antaa suhteessa T4-määrään. Käytimme T4:T3-suhdetta 2,5:1, kun vaihdoimme 50 µg T4:ää 20 m:aan T3:a. Yhteensä tutkimuksen suhde oli keskimäärin 4:1 (vaihteluväli 2,5:1 – 8:1). Käytimme siis suurempaa T3-annosta kuin suurimmassa osassa aiempia tutkimuksia oli käytetty (7,5 – 12,5 µg). Tämä tuotti seerumin T4:T3-suhteeksi 77/2,4 (kts. taulukko 3 yllä), mikä on alempi kuin terveiden verrokkien suhde. Voi olla mahdollista, että yleisesti käytetty T3:T4-tehokkuussuhde ei olekaan 5:1 (mikrogrammoina), vaan oikeampi suhde olisikin 3:1 tai 4:1.

Tutkimuksemme toinen heikkous oli sokkouttaminen. Niin potilaat kuin tutkijat tiesivät T4-annoksen muutoksista. Suuri plasebovaikutus osoittaa kuitenkin sokkoutuksen onnistuneen.

Tutkimuksen loppuvaiheessa, ennenkuin hoitomenettelyt oli paljastettu, merkittävästi suurempi osuus potilaista piti yhdistelmähoitoa parempana.

Tutkimuksemme perusteella osa potilaista saattaa hyötyä yhdistelmäterapiasta. Hiljattain on löydetty geenimuunnos D2-dejodinaasin koodauksessa. D2-dejodinaasi on entsyymi joka säätelee T3:n saatavuutta kudoksille. Geenin tutkimista on ehdotettu niiden potilaiden löytämiseksi, jotka todennäköisesti hyötyvät yhdistelmäterapiasta. Toinen geenimuunnos kilpirauhashormonin kuljettaja OATP1C1:ssa veriaivoesteessä liittyy väsymykseen ja masennukseen.